Conceptos del tratamiento psicofarmacológico-
PsicofarmacoterapiaLa
invasión cuantitativa (psicológica y neuroquímica) desorganiza el
aparato psíquico, siendo necesario la administración de psicofármacos
para restablecer el orden de la cualidad y las representaciones. En un
proceso psicoterapéutico se indica una
medicación psicofarmacológica
como último recurso. El psicoterapeuta "se desentiende" del azar y
avatar de quien la administra y de quien la recibe, y trata de no
involucrarse y conservar una falsa asepsia psicoterapéutica. De la
misma manera que la medicina "se desentendió" de la psiquiatría y de la
psicología durante siglos, hoy se corre el peligro inverso: que ambas
disciplinas hagan caso omiso de conceptos médicos de investigación y
tratamiento, y recurran de forma unilateral a la curación por la
palabra, sin evaluar que muchas veces con ella no basta. La Real
Academia Española de la Lengua define a la psiquiatría como la doctrina
de las enfermedades mentales y su tratamiento, y a la psicología como la
ciencia que se ocupa de los fenómenos psíquicos, de la vida subjetiva,
de su medición y de cuantas relaciones entre los aspectos psíquicos y
físicos puedan establecerse (sentimientos, ideas, emociones, reacciones,
tendencias electivas, instintos, etc.) . Pese a estas definiciones, la
psiquiatría trató de ajustarse a un modelo médico clásico, a la espera
de que, con los nuevos descubrimientos (al igual que la microbiología o
la patología, por ejemplo) la considerasen como un par más dentro de la
familia de las ciencias médicas. Esta lucha infructuosa comenzó con la
aceptación de dos falsos postulados. El primero fue no querer reconocer
que, por definición, la psiquiatría y la psicología investigan
fenómenos que el ser humano genera a través de su aparato psíquico. El
segundo fue creer que el modelo médico cumple rigurosamente con los
cuatro postulados clásicos, por el cual se afirma la existencia de una
enfermedad:1. Posee etiología específica.2. Existe una discontinuidad
con la normalidad. 3. Presenta cambios físicos demostrables.4. Comenzada
la noxa interna, ésta no es modificable por influencias ambientales
externas.Sin embargo, la realidad indica diferencias: 1. Aun el bacilo
de Koch (etiología específica de la tuberculosis) necesita de factores
personales del huésped (hiponutrición) y del medio ambiente externo para
desencadenar la enfermedad (condiciones deficitarias del hábitat). 2.
No es posible delimitar tan claramente la discontinuidad o corte entre
lo normal y lo anormal. Ni aun en la clínica médica los valores altos
momentáneos de presión arterial o la acidez gástrica esporádica pueden
indicar la existencia de la enfermedad hipertensiva o ulcerosa. En
cambio, en la actualidad se reconoce que factores emocionales pueden
provocar el aumento de la cantidad de neurotransmisores cerebrales (de
noradrenalina, en el caso de la hipertensión, o de acetilcolina, en el
caso de la acidez), sin poder afirmar que ello significa una clara
patología orgánica. 3. En las epilepsias o en las arritmias no hay
cambios físicos demostrables. 4. Los traumas y las noxas internas
pueden ser modificables por el medio externo, ya que los sistemas
defensivos inmunitarios también dependen de factores emocionales (las
enfermedades de autoagresión no reconocen sus antígenos como propios y
generan anticuerpos en su contra). Desde la perspectiva del
tratamiento,
la psicoterapia tiene sus antecedentes en el "tratamiento moral" de Pinel, quien liberó a los enfermos mentales de las prisiones y del encadenamiento a que estaban sometidos.
Pero es recién con Freud que se comienza a utilizar el "tratamiento del alma" en forma científica. Desde su Proyecto para neurólogos",
Freud enfatiza el concepto de una magnitud de excitación que se desplaza a lo largo de cadenas neuronales.
Su descripción económica unida a la orientación tópica y dinámica
estructurarán, más tarde, la metapsicología. La hipótesis de un
aparato (neuronal, en el Proyecto"; psíquico, en La interpretación de
los sueños) que tiende a mantener lo más bajo posible su nivel de
energía, permite a Freud describir el "principio de constancia" (26).
En la medida en que el aparato recibe excitaciones de origen externo e
interno se halla sometido a una exigencia de trabajo, que implica el
pasaje de la cantidad a la cualidad, es decir, una tendencia permanente a
liberarse de excedentes de tensión. Se cumple aquí el "principio de
constancia". El paradigma de la invasión cuantitativa es el trauma.
Dice Freud (comunicación preliminar a 'Introducción al psicoanálisis"),[
... ] "lo utilizamos para designar aquellos sucesos que, aportando a la
vida psíquica en brevísimos instantes un enorme incremento de energía,
hacen imposible la su presión o asimilación de la misma por los medios
normales y provocan, de este modo, duraderas perturbaciones del
aprovechamiento de la energía... Es necesario agregar a la invasión
cuantitativa la incapacidad del sujeto de responder a ella
adecuadamente. Esta adecuación se halla vinculada a la capacidad de
controlar y elaborar psíquicamente esa excitación. No debemos olvidar
que es en los primeros momentos de la vida cuando esta incapacidad es
más evidente, dado que el aparato psíquico aún no está estructurado. En
el trauma falla el "principio de constancia", ya que el aparato es
incapaz de descargar la excitación a través de ligaduras psíquicas.
Obviamente, Freud nunca abandonó su teoría traumática. Se puede ver que,
en trabajos muy posteriores, se refiere a ella. Es allí donde plantea
que un aflujo excesivo de excitación anula inmediatamente el principio
de placer, obligando al aparato psíquico a realizar una tarea más
urgente: ligar las excitaciones para posibilitar su descarga ulterior.
Para poder actuar, el principio de placer necesita que se cumplan
ciertas condiciones, que son anuladas por el traumatismo. En
Inhibición, síntoma y angustia, el yo, al desencadenar la señal de
angustia, trata de no verse desbordado por la angustia automática, que
caracteriza a la situación traumática. En 1938, cuando se descubren las
primeras hormonas, Freud se anticipa al futuro de poder actuar
químicamente sobre el aparato psíquico cuando afirma en "Esquema del
Psicoanálisis":[ ... ] pero la terapia nos ocupa aquí únicamente en la
medida en que ella trabaja con medios psicológicos. Quizás el futuro nos
enseñe a influir en forma directa, por medio de sustancias químicas
específicas, sobre los volúmenes de energía y sus distribuciones dentro
del aparato anímico. Puede ser que se abran para la terapia otras
insospechadas posibilidades: por ahora no poseemos nada mejor que la
técnica psicoanalítica, razón por la cual no se debería despreciarla a
pesar de sus limitaciones. A partir de 1950, con la aparición de los
primeros psicofármacos, es cuando la psicofarmacología progresa de forma
vertiginosa, aprovechando el avance de otras ciencias biológicas, ya
que puede sintetizar fármacos de influencia cada vez mayor sobre el
aparato psíquico. La psiquiatría deja de ser una ciencia estática al
nutrirse del psicoanálisis (mayor comprensión de los conflictos
intrapsíquicos) y de la psicofarmacoterapia (aceptación de la acción
farmacológica dentro del proceso psicoterapéutico) Hoy se conoce que la
sinapsis está gobernada por los neurotransmisores, que permiten a las
células nerviosas entrar en contacto unas con otras, conservar su
individualidad y dejar ese espacio intersináptico como sistema de
comunicación y de transmisión de la información. En la actualidad
existen métodos para investigar la estructura nerviosa central
(resonancia magnética nuclear, tomografía por emisión de positrones), la
neuroquímica cerebral (dosaje de neurotransmisores) y la
bioelectricidad (mapeo cerebral computarizado). Se conoce que la
esquizofrenia y la enfermedad maníaco-depresiva pueden ser exacerbadas o
atenuadas por sustancias químicas endógenas (dimetiltriptamina,
sustancias similbenzodiazepínicas, metoxifenfiglicol) o exógenas
(sustancias adictivas, medicamentos). También existen pruebas de la
existencia de ciertas relaciones genéticas en la esquizofrenia, en la
enfermedad maníaco-depresiva y en los enfermos suicidas, sociópatas y
alcohólicos. Kraepelin dividió las psicosis funcionales (las que para
aquella época no tenían alteraciones estructurales) en
maníaco-depresivas y esquizofrenias. Las primeras, con un trastorno del
ánimo o humor con recuperación completa luego del episodio agudo, y las
segundas, en las que luego de la remisión de los síntomas aparecía un
deterioro emocional-social con pérdida de interés e iniciativa. Hoy se
puede demostrar que las esquizofrenias con síntomas "negativos" (abulia,
indiferencia afectivo-social, etc.) corresponden a un tipo -el llamado
por Crow esquizofrenia de tipo II u orgánica-, con alteraciones
estructurales en la resonancia magnética nuclear y en la tomografía
positrónica. Estos adelantos permiten integrar la psiquiatría
descriptiva fenoménica y la psiquiatría dinámica o psicoanalítica. La
primera permitió unificar síntomas y establecer acuerdos en la
terminología de las enfermedades mentales, dando lugar a clasificaciones
sintomáticas que beneficiaron el uso racional de los psicofármacos. En
cambio, la psiquiatría con apuntalamiento psicoanalítico nos advierte
acerca del peligro de las generalizaciones clasificatorias apresuradas y
nos invita a considerar a cada ser humano como único e irrepetible. Es
necesario tener en cuenta ambas vertientes y reconsiderar las
dificultades que puede ocasionar el enrolarse exageradamente en una u
otra postura. La psiquiatría psicoanalítica reconoce la existencia de
un sistema inconsciente y trabaja con los conflictos entre las
diferentes instancias. El psicofármaco puede aquí considerarse como un
objeto que suele actuar cuando la palabra (orden de la cualidad y de las
representaciones) desaparece como consecuencia de la invasión
cuantitativa del aparato. La psicosis comporta un ataque de esta
naturaleza, cantidad que no pudo ser cualificada oportunamente. Si
tomamos la experiencia de satisfacción (modelo de constitución del
aparato psíquico, en La interpretación de los sueños) como modelo de
transformación de cantidad en cualidad, se puede ver que en la medida en
que este cambio no es posible, el aparato se conforma fallidamente.
Por lo tanto, siempre estaría al acecho un ataque masivo cuantitativo
que el psicótico tratará de cualificar a través de sus mecanismos
restitutivos. Esta invasión de excitación genera patología en la medida
en que desarticula y desorganiza la lábil configuración yoica. Es ahí
donde el trauma (enorme incremento de energía) sigue teniendo vigencia.
En la neurosis, la idea de conflicto nos remite a la presencia
cualitativa. La represión primaria ha constituido un aparato psíquico.
Las representaciones reprimidas buscarán un camino sustitutivo y se
generarán formaciones de compromiso (síntomas, sueños). Si el yo se
separa de uno de sus principales órganos constitutivos, como es el
juicio de realidad, y toma partido por el ello, se desencadenará la
psicosis. Si lo hace por el mundo exterior, la neurosis, y si se
sobreadapta dará lugar a las enfermedades psicosomáticas. La
desestructuración-desintegración, debido a esa gran invasión de energía
al aparato psíquico, puede ser parcial (neurosis) o total (psicosis).
En el primer caso, un intenso acceso de ansiedad o una crisis de pánico
muestran la caída momentánea del nivel representacional; en el segundo,
un brote esquizofrénico indica la pérdida total de la lábil construcción
restitutiva, que permitía al paciente "vivir" hasta ese momento. Al no
ser posible contener desde el yo e integrar estas cargas para todo el
self, es cuando se agota la palabra y se hace necesario recurrir a los
psicofármacos, ya sea para disminuir la excitación (en caso de
psicofármacos antipsicóticos) o de aumentarla (en caso de depresiones
con psicofármacos antidepresivos). En este último caso, la no fusión
pulsional y por lo tanto el predominio de la pulsión de muerte provocan
que la pura cantidad se aloje a nivel de una instancia: el ideal del yo
que tortura y somete al yo. También se deberá tener en cuenta la
utilidad de los psicofármacos en las fases profilácticas. Conflictos muy
dolorosos o regresivos del orden vital (separaciones, duelos, pérdidas
laborales, etc.) pueden dar lugar a respuestas cuantitativas (que en
general la familia y el terapeuta conocen) y que es recomendable
prevenir con la administración profiláctica de psicofármacos, para no
provocar situaciones de "brotes", recaídas o accesos de mayor gravedad.
La compliance es la relación médico-paciente farmacoterapéutica, en la
que el paciente toma la medicación según la directiva médica. Ésta puede
ser con la clásica actitud paternalista de la "autoridad médica" o a
través de la "alianza terapéutica". Es conveniente buscar la forma de
evitar las actitudes mágicas referentes a los medicamentos, ya que las
drogas o hierbas, cuya acción farmacológica no puede ser demostrada,
cuentan, desde un comienzo, con una alianza paciente-terapeuta del
"principio mágico de la curación". Se tratará, así, de establecer una
sólida base, con alianza científica, que permita evitar caer en
relaciones transferenciales de idolatría o de hechicería si se tiene
éxito, o denigratorias, si se fracasa. Hablamos al principio de un
"desentendimiento" por parte del psicoterapeuta referido a no
involucrarse con el tema de la medicación psicofarmacológica. Más allá
de la asepsia psicoterapéutica es necesario evaluar las implicancias
contratransferenciales de las invasiones cuantitativas. En la medida en
que estos aspectos se puedan tener en cuenta, los abordajes
psicoterapéutico y psicofarmacológico podrían aunarse para el logro del
objetivo común a ambos, Se puede definir la psicofarmacología como la
rama de la farmacología que estudia los efectos de sustancias químicas
sobre el psiquismo normal o patológico, sin restringirse al estudio de
sustancias de efectos beneficiosos para los enfermos, sino incluyendo
todas aquellas que lo modifican en sentido favorable o desfavorable. El
efecto obtenido podrá variar no solamente por las características
propias del psicofármaco (factores específicos) sino además por las
diferentes expectativas que se depositan en el medicamento (factores
inespecíficos) .1-2. Factores inespecíficos del tratamiento
psicofarmacológicoLos psicofármacos producen acciones sobre los
receptores sinápticos, que no dependen de la farmacología clásica, ya
que, a diferencia de otros medicamentos, están influidos por factores
emocionales, afectivos y comporta mentales que originan señales que
actúan sobre el mismo receptor. Se denomina de este modo a todos
aquellos efectos que no dependen de las propiedades farmacológicas de la
sustancia psicotrópica y pueden modificar la respuesta terapéutica.
Estos efectos variables darán una resultante que, juntamente con los
factores específicos, producirá determinados efectos sobre la
sintomatología de forma positiva, negativa o indistinta. Entre estos
factores se cuentan las expectativas acerca del efecto del psicofármaco
administrado. Las expectativas ante la medicación provienen tanto del
paciente como del médico que administra el psicofármaco, el
psicoterapeuta que lo indicó, los familiares y el ámbito sociocultural
en el cual se desenvuelve el enfermo. El paciente espera de la
medicación que recibe la reducción o supresión de los síntomas, que son
para él la causa de su sufrimiento psíquico. Será posible obtener buena
respuesta a la psicofarmacoterapia si el enfermo tiene conciencia de lo
que le ocurre, desea ser tratado, reacciona positivamente al tratamiento
psíquico efectuado y tiene una buena opinión de los profesionales
intervinientes. Por el contrario, la respuesta al tratamiento será
dudosa o mala si considera que sus trastornos están más relacionados con
la esfera somática que con la psíquica, si sus expectativas frente a la
medicación administrada son desmedidas o ha tenido una mala experiencia
con tratamientos anteriores. El médico que tiene a su cargo la
administración del psicofármaco, por su parte, espera controlar los
síntomas que considera patológicos (target symptoms). En este punto,
las posibilidades de obtener éxito serán mayores cuando el profesional
asuma una actitud comprensiva y sensible. Los límites de permisividad o
prohibición deben ser claros, para que no generen conflictos con el
enfermo y su familia. Esto último se torna imprescindible con enfermos
psicóticos, en cuyo caso la medicación deberá ser administrada por un
familiar. Por el contrario, la respuesta será dudosa o mala si el
médico es poco sensible, carece de la necesaria autoridad, cree más en
el tratamiento psicológico o tiene un mal pronóstico del paciente. Por
otra parte, los efectos psicofarmacológicos pueden ser negativos si el
enfermo no está controlado psicológicamente y no existe un lugar donde
su "palabra" pueda ser tratada. La necesidad de un médico responsable
del control psicofarmacológico se fue imponiendo debido al avance
científico y técnico. La ventaja del terapeuta como médico
administrador reside en que detecta con mayor precocidad los pequeños
cambios al observar y escuchar de modo más frecuente al paciente, lo que
le permite efectuar cambios de dosificación y medicamentos de forma
rápida. La desventaja para el paciente es que deja de tener un lugar
médico convencional para autoevaluarse, y para el psicoterapeuta, es que
deberá aceptar el estudio de una nueva disciplina que cambia
continuamente y que requiere una permanente actualización. La ventaja
del tratamiento al existir un médico administrador es que el paciente no
podrá utilizar los síntomas psicopatológicos como mecanismos de
defensa, ya que la evaluación de la mejoría se basará en la mejoría (o
no) de los síntomas después del tratamiento psicofarmacológico y en la
aparición de efectos adversos. La desventaja es que aumenta la distancia
transferencial. Las expectativas familiares, especialmente en el caso
de pacientes psicóticos o con déficit mental, son quizá las más
difíciles de satisfacer. Más que de expectativas, la mayoría de las
veces se trata de exigencias, no solamente respecto de la medicación
sino también hacia los profesionales tratantes. Es necesario aclarar y
definir los límites de la actuación que corresponde a cada uno de los
profesionales intervinientes, como también de la que corresponde a los
familiares que se hagan cargo de comprar, guardar y administrar los
psicofármacos recetados. Las expectativas socioculturales varían en
nuestro medio desde las de quienes confían en que se logrará la
resocialización de los enfermos mediante psicofármacos, hasta las de
quienes argumentan que el "chaleco psicofarmacológico" no difiere
sustancialmente de los chalecos de fuerza usados en épocas pasadas en
los hospicios. Por otra parte, la presión que en una sociedad difícil y
compleja se ejerce sobre el individuo, de quien se espera que
manifieste un equilibrio psíquico "adulto y responsable", resulta muchas
veces un factor de desequilibrio que desemboca en síntomas neuróticos,
psicosomáticos y aun psicóticos. De esta forma, la automedicación o la
exigencia de medicación psicofarmacológica al médico de cabecera se
constituyen en
psicoterapias de urgencia. El
incremento del consumo de psicofármacos se debe a la aspiración de
encontrar la "pastilla salvadora", que pueda yugular rápidamente las
angustias y depresiones sin entrar a analizar de forma profunda los
diferentes conflictos psicopatológicos de la estructura individual y,
finalmente, de la sociedad. Muchas veces, el papel salvador que se
asigna al medicamento se origina en una expectativa familiar que se
transmite sucesivamente al enfermo, al psicoterapeuta, al médico y,
finalmente, a quien administra la medicación. La falacia de este "poder
mágico de curación", idealizado por la familia, se pone de manifiesto
fácilmente cuando se intenta utilizar el psicofármaco como único
elemento para eliminar síntomas molestos o que desagradan en el ambiente
socio-familiar del enfermo. De esta forma se pretende dar a la
psicofarmacología un peso mayor que a los demás tratamientos dinámicos
de la psiquiatría actual (
psicoterapia individual, familiar, grupal, laborterapia, musicoterapia, expresión corporal,
etc.). De no tenerse en cuenta estos elementos, se cierra un círculo
vicioso por demás nocivo que resulta imposible contrarrestar. Las
diversas sensaciones que afluyen y desorganizan al enfermo psicótico y
que lo van alejando de la realidad hacen imprescindible la inclusión del
psicofármaco para tratar de disminuir esta invasión desorganizante y
volver a la situación anterior (medicamentos antipsicóticos). Este
proceso se produce también en las neurosis, claro está que no con la
misma magnitud.
La ayuda que brinda el psicofármaco corre
peligro de desaparecer cuando se pretende asignarle la responsabilidad
de un cambio de calidad, cambio que está, casi en forma exclusiva,
reservado a la psicoterapia. Un factor inespecífico importante
es el prospecto de envase que acompaña al medicamento. Al igual que sus
colegas de otras ramas de la medicina, los médicos que atienden a esta
clase de pacientes no suelen aclararles el contenido del prospecto. Una
razón es el "sentimiento de omnipotencia médica", la creencia de que lo
dicho por el profesional será aceptado y seguido sin reparos por el
enfermo. También sucede que el médico rara vez tiene entre sus manos el
envase original del medicamento que el paciente adquiere en la farmacia.
Desconoce así color, forma, tamaño y tipo del envase que contiene el
medicamento por él recetado. Generalmente ignora lo que la empresa
farmacéutica ha impreso en el prospecto de envase, en cumplimiento de
las normas dictadas por el Ministerio de Salud Pública. Así, el enfermo
se encuentra, por un lado, con una receta que indica en qué momentos del
día deberá tomar su medicamento, que según lo que le dijo el médico
aliviará sus síntomas y, por el otro, con un prospecto que no indica
para qué sirve ese medicamento pero sí cuáles son sus contraindicaciones
y los efectos adversos que puede llegar a producir. O sea que esta
información, que debería ser complementaria, se transforma en antagónica
para el paciente, quien la interpretará de acuerdo con su
personalidad. Los efectos colaterales o adversos se presentan sólo en
un determinado porcentaje de casos, pero el paciente no lo ve así. Su
expectativa es entonces que éstos aparecerán inevitablemente cuando
comience a tomar el psicofármaco recetado. El médico puede obviar este
inconveniente aclarando al paciente que conoce del psicofármaco no sólo
sus posibles beneficios sino también los trastornos que puede provocar.
Dará seguridad al paciente si le indica que de presentarse algún efecto
no deseado no hesite en comunicárselo, ya que, por ejemplo, la sequedad
de boca molesta, provocada por la administración de antidepresivos,
puede fácilmente superarse masticando chicles para aumentar la secreción
salival, o si este síntoma es tolerable, esperando un par de días hasta
que desaparezca, al adaptarse a la nueva situación los mecanismos
compensatorios del organismo. Muchas veces la medicación
psicofarmacológica es prescrita por el médico general que asiste al
paciente por patologías de origen "somático". Por lo común esto ocurre
cuando la historia clínica revela síntomas fundamentalmente ansiosos y/o
depresivos. Ya está lejana la discusión entre quienes consideraban
incompatible la medicación, que provoca alivio sintomático, con el
tratamiento psicoanalítico, que al identificar las causas profundas de
la enfermedad produce alivio curativo
. En los últimos años se han llegado a comprender mejor las interacciones entre psicoterapia y psicofarmacología. Planteados
los métodos psicoterapéuticos como un diálogo verbal entre paciente y
terapeuta, cuyo objetivo es obtener una modificación con alivio de un
sufrimiento psíquico, es conveniente que quien administra la medicación
esté fuera de ese ámbito "verbal". De esa manera se consigue un efecto
positivo de la medicación sobre la psicoterapia al tener el paciente
otro lugar con un encuadre de consulta médica habitual, donde puede
hablar de síntomas psíquicos o somáticos como ansiedad, insomnio,
pérdida de memoria, constipación, cte., sin sentirse molesto
("perseguido") por la interpretación psicopatológica de esos síntomas.
La prescripción de un psicofármaco no se aparta de la norma general
médica de recetar medicamentos como corolario de un examen clínico y un
diagnóstico presuntivo. No es de interés puntualizar en este libro la
metodología de la entrevista psiquiátrica. Pero se deben, dado lo
específico de este tipo de consultas, señalar algunos antecedentes y
motivos actuales de enfermedad. Por lo general, el paciente manifiesta
en la consulta que "le recomendaron tomar algo para los nervios"
(indicación hecha por otro profesional, por la familia, por los amigos,
cte.). Se podrían distinguir cinco grandes áreas:a) el cuerpo,b) la
afectividad,c) el pensamiento,d) la memoria, ye) los hábitos orales
infantiles. Cada una de estas áreas deberá ser investigada
cuidadosamente, en relación con el presente y el pasado; aun cuando ello
requiera más de una entrevista, el tiempo así empleado redundará en
beneficio de un plan de tratamiento efectivo. En los trastornos en el
área del cuerpo (dolores, taquicardia, etc.) se deberá prestar especial
atención a ansiedades y depresiones y a sus factores desencadenantes.
En el trastorno afectivo melancólico se deberá interrogar a fondo al
paciente, ya que la historia de sus antecedentes nos mostrará si hubo
algún episodio o episodios con intentos de suicidio o fantasía, ideas
suicidas o equivalentes (accidentes, descuidos, cte.); duelos que han
sido reprimidos y han quedado enquistados y se reactivan ante
situaciones similares (depresión neurótica), etcétera. Las alteraciones
del pensamiento orientarán hacia una ruptura con la realidad y el mundo
exterior y a diferentes tipos de ideación patológica que pueden
determinar un diagnóstico de condición fronteriza, núcleos psicóticos
graves o psicosis. Las alteraciones de la memoria por sí solas, o
juntamente con otros síntomas, requieren que se investigue una posible
"organicidad" (arteriosclerosis, epilepsia, demencia, etc.). Los
hábitos orales infantiles (cafeinismo, tabaquismo, etc.) señalan, en una
primera apreciación, la necesidad oral como sustituto de carencias
afectivas muy primarias. En el período agudo el objetivo es:a)
disminuir el nivel de excitación, cuando éste impide al paciente pensar y
reflexionar sobre estos conflictos (antipsicóticos y
tranquilizantes);b) aumentar el nivel de excitación para reactivar sus
posibilidades de control sobre su estado inhibido o depresivo
(antidepresivos).En la fase crónica o profiláctica el objetivo es:c)
tratar de impedir respuestas cuantitativas que el psicoterapeuta, por su
conocimiento del enfermo, puede anticipar y desea prevenir. 0, por el
contrario, en el caso de conflictos muy dolorosos y regresivos que
puedan dar lugar a respuestas difíciles de prever (antipsicóticos,
tranquilizantes, antidepresivos y/o psicoestimulantes);d) impedir una
invasión desorganizante, que provoque la pérdida del juicio de realidad
(psicosis) (antipsicóticos). Aun en enfermos crónicos, deteriorados y
confusos, que han sido tratados con los psicofármacos más eficaces, no
deben obviarse los pasos descritos. De no poderse dialogar con el
enfermo, la reunión familiar con la mayor cantidad de integrantes que
tuvieron o tienen vinculación con el enfermo aporta datos muchas veces
sorprendentes. Así, por ejemplo, en el caso de un geronte confuso y que
no controlaba los esfínteres, se comprobó que ello ocurría porque el
personal de servicio de la casa, cumpliendo una indicación dada por un
médico años antes, le administraba un neuroléptico que en esas dosis
actuaba como hipnótico. En estos casos basta con hacer un plan coherente
y global de tratamiento junto con el psicoterapeuta y el médico general
para conseguir una resocialización adecuada. Aun en esquizofrenias
crónicas residuales, las medidas complementarias de recreación, j unto
con un tratamiento con neurolépticos, pueden tener efectos terapéuticos
insospechados. Antes de instrumentar la medicación es, pues,
imprescindible realizar una correcta historia clínica psicofarmacológica
que abarque:- Motivo de consulta y derivación.- Medicación actual.-
Motivo de prescripciones anteriores.- Afecciones somáticas.- Hábitos
orales y necesidad de psicoestimulación (café, colas, tabaco, alcohol).-
Sociabilidad y comentarios acerca de la medicación que suele tomar.-
Motivo, esquema y seguimiento de la prescripción actual. Es importante
recabar datos de medicaciones anteriores. Así, por ejemplo, en un
paciente depresivo actual, el haber usado anfetaminas o cocaína en
épocas estudiantiles para psicoestimularse orientará la terapéutica al
uso de antidepresivos desinhibidores. La sensibilidad extrapiramidal a
fármacos neurolépticos indicará el uso de antiparkinsonianos
profilácticos. El seguimiento del enfermo debe hacerse con una
determinada frecuencia, ya sea de forma personal o telefónica; en casos
graves o difíciles de evaluar, se deberán recabar los datos evolutivos
de la medicación al familiar o garante de la administración
medicamentosa. La valoración semiológica adecuada del paciente debe
diferenciarse de "equivalentes transferenciales" (fenómeno placebo:
respuesta positiva o negativa antes que la respuesta farmacocinética
esperada tenga lugar) y de "equivalentes contratransferenciales" (1os
cambios negativos o positivos que hace el paciente son intolerables para
el equipo psicoterapéutico" o "los impulsos del paciente son peligrosos
si no están controlados por los psicofármacos"). Finalmente, la
mejoría no indica un alta absoluta ya que la medicación, al no ser
curativa, origina, tanto en el paciente como en el terapeuta, fantasías
de recidivas o recaídas en la enfermedad.1-3. Factores específicos del
tratamiento psicofarmacológico: Conceptos de farmacología y de
neurobiología molecularLos psicofármacos actúan por mecanismos
farmacológicos y moleculares de corto y largo plazo, a través de la
modificación de neurotransmisores y de mensajeros citoplasmáticos y
nucleares celulares, respectivamente. Los factores específicos más
importantes en la administración de psicofármacos son los que
corresponden a la farmacodinamia, la farmacocinética y la
biodisponibilidad, desde el punto de vista de la farmacología clásica y
aquellos nuevos conceptos desarrollados desde la biología molecular como
son el citoesqueleto, la transducción neuroquímica, las biomembranas,
la transcripción genética y la neuroplasticidad. La acción de los
psicofármacos sobre los neurotransmisores ha dejado de ser la única
responsable de los cambios, que a nivel cerebral, originarán los cambios
conductales esperados. Se puede afirmar en la actualidad, que las
acciones lentas y a largo plazo, serán las mediadoras de dichos cambios,
ya que una vez suspendida la medicación, los mismos podrán conservarse,
si quedan almacenados en la "memoria neuronal". En realidad los cambios
producidos en los cuartos mensajeros (ADN-ANRm intranucleares) serán
los encargados de los cambios genéticos. La información transmitida a
través de los cambios en la postsinapsis, como son la activación
intracelular de la regulación genética neuronal, mediada por la
transcripción a través del ADN-ARN, serán los que provocarán los cambios
deseados. Es decir que los psicofármacos, sea por su acción sobre los
neurotransmisores o sobre las proteínas, serán los que inducirán los
cambios en la neuroplasticidad neuronal (habilidad de la neurona para
aprender y adaptarse). La farmacodinamia es el estudio fisiológico y
bioquímico de los efectos que produce el fármaco en los sitios donde
actúa. La farmacocinética es el estudio de los procesos de absorción,
distribución, metabolismo y excreción del fármaco. La concentración del
psicofármaco a nivel del receptor y su unión reversible o irreversible
con éste determinarán la acción de la droga. Es decir, se trata de
establecer la relación existente entre las dosis y el tiempo durante el
cual se ejerce la acción del fármaco. La biodisponibilidad es la
cantidad de droga que puede ser absorbida y llega a la circulación
general. Más que la absorción genérica, lo que tiene importancia es la
fracción absorbida durante los intervalos que separan la administración
de las dosis. Para un esquema fijo de dosificación, la acumulación irá
en aumento si estos intervalos son cortos. La mayoría de los
psicofármacos se absorben pasivamente por difusión. Para difundirse a
través de las membranas celulares, los psicofármacos, que a excepción
del litio son macromoleculares, deben ser liposolubles. La
liposolubilidad depende del pH del psicofármaco y del medio. Así, por
ejemplo, los barbitúricos se absorben en el medio ácido del estómago, y
los antidepresivos, en el medio alcalino del duodeno. Procesos
gástricos (gastritis), duodenales (úlcera duodenal) o que interfieran
con el pH y las características morfológicas de las mucosas impedirán la
normal absorción del psicofármaco. En los gerontes la disminución de la
circulación intestinal y los procesos celulares involutivos provocan
una menor absorción pero también una menor metabolización, dando origen a
fenómenos tóxicos si no se reduce la dosis. También existen
psicofármacos como el clordiazepóxido o el diazepam. que se absorben
mejor por vía gastrointestinal que por vía intramuscular.Estados Unidos,
500 mg en Suiza y 300 mg en Inglaterra; en nuestro país, si bien no hay
datos estadísticos, es aún mucho más baja. Si este fenómeno se debe o
no a factores culturales, está aún por dilucidarse. Sin embargo, aparece
de forma clara que en aquellos estudios que brindan a los enfermos
psicóticos una contención psicoterapéutica global, el psicofármaco puede
ser dosificado de manera notoriamente menor. El beneficio que se logra
con este criterio es indiscutible, ya que permite reducir la toxicidad y
los efectos secundarios indeseables. La mayoría de los psicofármacos
siguen una cinética de primer orden, lo que significa que la cantidad
que se elimina es proporcional a la cantidad de droga que circula en el
plasma. Esto permite calcular la vida media (tiempo requerido para que
la concentración de una droga disminuya a la mitad). El estado
estacionario, es el equilibrio entre la cantidad de droga ingerida y la
eliminada, y la concentración plasmática se mantiene constante, El
estado estacionario suele alcanzarse luego de seis vidas medias, y a la
inversa, cuando se interrumpe un fármaco, se necesitan seis vidas medias
para su completa eliminación. Las interacciones farmaroquinéticas se
refieren a la habilidad de una droga en afectar la absorción, la
distribución, el metabolismo y la eliminación de otra. Existen más de
200 tipos de citocromos P450 que se localizan en el retículo
endoplásmico del hígado, en intestino delgado y duodeno, permitiendo la
eliminación de los psicofármacos. Los citocromos P450 se clasifican en
familias y en subfamilias, que se denominan con la sigla CYP o P450. En
primer lugar se coloca un número que representa una familia de
aminoácidos con una secuencia similar al 36 %, en segundo lugar de una
letra de la subfamilia, que representa una secuencia de aminoácidos
similar el 70 % y por último un número que individualiza al gen. Así
existen la P450 o CYP IA2; la 2C9/10/19; la 2D6, la 3A3/ 4, etc.1-4.
Mecanismo de acción de los psicofármacosLos psicofármacos actúan a
través de los neurotransmisores en la sinapsis, provocan la
hiperpolarización o despolarización celular (inhibición o excitación
neuronal). En el cerebro la transmisión de la información se hace a
través de la conducción del impulso nervioso (excitatorio o inhibitorio)
por medio de cadenas de neuronas íntimamente relacionadas unas con
otras, La "información"o impulso es "captada" por numerosas
prolongaciones del cuerpo celular de la neurona llamadas dendritas, que
de esta forma aumentan notoriamente la superficie receptiva. La neurona
emite o "dispara" el impulso nervioso a través de una prolongación
generalmente única llamada axón, que termina en una pequeña expansión en
forma de bulbo, denominada botón terminal. Los fármacos deben actuar
sobre los elementos citoplasmáticos y nucleares de las células elegidas
("células target o blanco"), para, a través de sistemas enzimáticos (o
"mensajeros") intracelulares, puedan llegar al núcleo y modificar la
actividad génica. Esta forma en que un estímulo externo induce una
respuesta de las neuronas "blanco" se la llama transducción celular. Se
calcula que existen cien billones de células nerviosas. Cada célula se
contacta a través de más de 5000 sinapsis, recibiendo cada neurona
información aproximadamente de otras 1000 neuronas. De acuerdo a este
cálculo, existirían 100 trillones de sinapsis cerebrales. Los
neurotransmisores están alojados dentro de vesículas para impedir que
sus moléculas más elementales sean degradadas por las enzimas existentes
en el botón terminal del axón. La vesícula sináptica con sus
neurotransmisores químicos debe unirse a la membrana presináptica para
poder liberar dichas sustancias en el espacio intersináptico. Se calcula
que en un botón terminal axónico existen varios miles de vesículas, en
cada una de las cuales se almacenan alrededor de cien mil moléculas de
neurotransmisores. Del espacio intersináptico el neurotransmisor pasa a
la membrana postsináptica, uniéndose a determinados sitios proteicos
específicos llamados receptores. El lugar donde un axón de una neurona
se pone en contacto con otra célula o con dendritas de otras neuronas se
denomina sinapsis. En este espacio intersináptico la transmisión del
impulso se hace por medio de transmisores químicos, ya que ambas
neuronas no se fusionan. La neurona tiene un potencial de reposo de
alrededor de -70 mV, la transmisión química (o eléctrica a veces) genera
potencial sináptico inhibitorio (se hiperpolariza y se torna menos
excitable) o uno inhibitorio (se depolariza y se hace más excitable).
Estas células y sus sinapsis son sumamente sensibles a la falta de
glucosa y de oxígeno, así como a cualquier sustancia tóxica. Por esta
razón el cerebro se halla separado de la circulación sanguínea general
por la denominada "barrera hematoencefálica". Esta barrera consiste en
un tejido compuesto por células (de la glia), fibras y una sustancia
intercelular. Estas células neurales o astrocitos poseen expansiones
terminales ("pies perivasculares o chupadores") adheridos a la pared
externa de los vasos sanguíneos cerebrales por un lado, y por el otro
envuelven en forma de telaraña a las neuronas propiamente dichas.1-5.
Citoesqueleto, membrana plasmáticaLos neurotransmisores deben ligarse al
receptor para poder atravesar la membrana citoplasmática bilipídica,
para ejercer su acción intracelular. La mayoría de las actividades
metabólicas celulares se realizan en la matriz citoplasmática o citosol.
Esta matriz está compuesta de proteínas, tubulina y actina, cuyas
función es darle forma y motilidad a la neurona. Cada neurona tendrá un
"microambiente fabricado" (citoesqueleto), especialmente para recibir
un determinado neurotransmisor. Así existe, por ejemplo, un ARN
mensajero nuclear, que se transfiere directamente a las dendritas
postsinápticas, para efectuar la traducción (síntesis) de una proteína
citoesquelética (AMP 2, microtubule associated protein) en la dendrita
neuronal. Aparte de esta matriz citoplasmática, existen en la neurona
un sistema de endomembranas, que está compuesto por:- el aparato de
Golgi: órgano de procesamiento de productos del retículo endoplásmico,-
los endosomas: encargados de recibir o expulsar los materiales extra o
endocelulares,- los lisosomas: que contienen enzimas hidrolíticas,- el
retículo endoplásmico: donde están los ribosomas y- la envoltura
nuclear: que posee un pasaje porósico entre el núcleo y el citoplasma,
donde existe una pared interna en contacto con los cromosomas y otra
externa en contacto con los ribosomas), La membrana plasmática está
compuesta por fosfolípidos, colesterol y glucolípidos, de tal manera que
las capas hidrofílicas se dirigen hacia la parte acuosa (medio
extracelular) y las hidrofóbicas, se ponen perpendicularmente a la
solución acuosa. Los lípidos se disponen en forma de una doble capa,
mientras que las proteínas lo hacen en una capa fluida hacia ambas
superficies. La superficie de la membrana es asimétrica, sobresaliendo
proteínas y oligosacáridos hacia afuera o hacia adentro de la célula. De
esta forma la membrana actúa como barrera al pasaje de sustancias
extraías y permite mantener la homeostasis intracelular. Los
glicerfosfolípidos son un tipo especial de fosfolípidos, formados a
partir del fosfato y del glicerol. Los más conocidos son:-
fosfatidilcolina decitina),- fosfatidiletanolarnida,- fosfatidilserina,
y- fosfatidilinositol Para que los psicofármacos ejerzan su acción
deben atravesar esta capa bilipídica de forma activa (con consumo de
energía), ya sea actuando sobre los neurotransmisores, o de manera
directa sobre los receptores, para conseguir la migración informativa
transmembránica y llegar al citosol (intraplasmático). De estos grupos
de fosfoglicéridos y de carbohidratos dependen las características
hidrofílicas o hidrofóbicas de las diferentes caras o regiones de la
biomembrana. Según el estado y las condiciones biológicas de estos
componentes de membrana será posible o no el pasaje de las sustancias,
pudiéndose conseguir o no los efectos psicofarmacológicos deseados. Las
alteraciones en la viscosidad y en la fluidez de membrana afectan
directamente el proceso de acoplamiento del ligando endógeno: por más
que la molécula del psicofármaco sea la adecuada no se obtendrá el
efecto terapéutico, porque para que el psicofármaco ejerza su acción
debe fijarse y acoplarse, de manera muy cuidadosa y prolija, sobre la
superficie de la membrana. Las dobles uniones de los ácidos grasos no
saturados permiten que la membrana sea más flexible, en cambio el
colesterol y las proteínas transmembranosas tienden a aumentar la
rigidez, lo mismo que la disminución de la temperatura ambiente. Cuando
por malnutrición, envejecimiento o enfermedad orgánica, la membrana no
se encuentre en buenas condiciones, no se obtendrá el efecto
farmacológico deseado, porque no será suficiente la "adherencia", ni el
proceso defosforilación. El proceso defosfórilación es necesario para
poder modular los efectos de los neurotransmisores que actúan sobre las
sinapsis de la "neuronas targets o blanco" a corto plazo y es el
mecanismo más importante de la neuroplasticidad neuronal. El otro
mecanismo de transformación, a largo plazo, se logra mediante los
cambios de le expresión genética. La fosfórilación permite que la
proteína cambie su tamaño y/o conformación por alteración de su carga
debido a que los grupos fosfatos, que ceden el fósforo, están cargados
de manera negativa. La proteína puede entonces, por ejemplo:1) cambiar
la permeabilidad de un canal iónico,2) cambiar su afinidad por otras
proteínas: la fosforilación de la tiroxinahidroxilasa incrementa la
afinidad por su cofactor produciendo una aceleración en el ritmo de
conversión de tirosina en dopa. La fosforilación de ciertas
nucleoproteínas impiden la transcripción del ADN-ARN. Los glucolípidos
(gangliósidos y cerebrósidos) se constituyen a partir de la ceramida con
galactosa o glucosa para los gangliósidos y con oligosacáridos en el
caso de los cerebrósidos. La ceramida, constituyente fundamental de la
esfingomielina, se forma a partir de un alcohol (esfingosina) con un
ácido graso. Precisamente, las investigaciones en la enfermedad de
Alzheimer se desarrollan específicamente en relación a esta patología
degenerativa de los glucolípidos (mielina, glucósidos monosacáridos,
galactocerebrósidos, gangliósidos, etc.). Casi todos los nuevos
desarrollos psicofarmacológicos en este campo se diseñan con el objetivo
de proteger estos componentes de membrana (neuroprotectores, ver
capítulo Psicofarmacología geriátrica). El gangliósido GM2 por acción
de la hexosaminidasa A, se transforma en gangliósido GM3. Esta enzima
está en bajas concentraciones en la enfermedad de Tay-Sachs, que cursa
con una acumulación de GM2 en el sistema nervioso central, con graves
consecuencias neurocognitivas. Esta enfermedad junto con la de Gaucher
(acumulación lipídica en hígado, bazo y médula ósea) y la de Nieman Pick
se las conoce como enfermedades lisosomales, ya que la alteración el
reside en la degradación de estos componentes de la endomembrana (62).
La regulación del glutamato y del ácido caínico [a través del receptor
Al (NMDA, N-Metil-D-Aspartato) y del A3 (cainato)] con el calcio, son
factores que se estudian para proteger los componentes de membrana. Un
influx excesivo de estos compuestos perjudica sensiblemente a la
membrana (ver más adelante 1-14.) El colesterol, que también forma
parte de la biomembrana, ha concentrado en los últimos años un enorme
interés. Parece ser que de él depende, en forma destacada la fluidez de
la membrana y la riqueza de los receptores. La distribución de
colesterol en la célula no es homogénea y diferentes sistemas celulares
funcionan merced a la participación del colesterol, como son por ejemplo
la mielina, el plasma de membrana glial, el plasma de membrana, el
axón, el núcleo, la sinapsis, los lisosomas, el retículo endoplásmico,
el aparato de Golgi, entre otros. El colesterol participa de procesos
celulares directamente asociados a la respuesta psicofarmacológica.
Dietas bajas o muy bajas en colesterol podrían afectar la respuesta a
los psicofármacos. Asimismo el descenso brusco de la tasa de colesterol
podría afectar al comportamiento humano, elevando las tasas de suicidio e
incrementando los niveles de violencia o muertes por accidentes (10).
Si bien el oxígeno y las sustancias químicas de molécula muy pequeña
pueden difundirse libremente a través de la membrana celular de los
vasos sanguíneos, de las células de la glia y de las neuronas,
sustancias algo más complejas, como la glucosa o los psicofármacos,
necesitan de un transporte activo enzimático o ser altamente
liposolubles para poder atravesar las membranas y llegar a la neurona
donde ejercen su acción. Normalmente, la célula nerviosa posee un
potencial eléctrico negativo de 70 milivoltios respecto del exterior.
Ello es debido a que permite la entrada de iones de potasio y elimina
activamente los iones de sodio (bomba de sodio). Esta "bomba" la
constituyen proteínas que cambian su estructura para permitir la entrada
o salida de los iones. Este trabajo se realiza con un gasto de energía
que queda almacenada en el ácido adenosintrifosfórico (ATP). Cuando la
célula "dispara" el impulso -como respuesta a la información recibida
del exterior a través de sus dendritas- permite que el sodio entre en el
axón, cambiando su potencial eléctrico de negativo a positivo
(potencial de acción), propagándose así el impulso. Cuando el impulso
llega a la parte dilatada final del axón (botón terminal axónico) libera
sustancias químicas que están almacenadas dentro de vesículas
protectoras, y logra cumplir así el objetivo de transmitir la
información a la célula nerviosa vecina. Dado que la amplitud del
impulso es la misma, a mayor cantidad de impulsos habrá mayor liberación
de moléculas de las sustancias, llamadas neurotransmisores. La
afinidad se puede medir por la concentración del ligando que ocupa la
mitad del total de receptores disponibles (constante de disociación,
Kd). Los Ki moles (nmoles) es la concentración a la que la droga produce
el 50 % de inhibición (ver más adelante en caps, 3 y 6 la potencia
clínica del psicofármaco, en relación a los efectos terapéuticos/
adversos, producto de este bloqueo). Los psicofármacos con mayor
afinidad se unirán al receptor con menores concentraciones y viceversa,
constituyendo ello la base del reconocimiento molecular.1-6.
ReceptoresEl neurotransmisor (primer mensajero) se liga al receptor
proteico y atraviesa la membrana citoplasmática a través de los canales
iónicos o por intermedio de las proteínas G transmembranosas. Los
receptores son proteínas hidrofóbicas en contacto con los capa
bilipídica de la membrana celular, que reconocen, fijan al
neurotransmisor y tienen la función de informar a otros sistemas, a
través del pasaje de la información. Se encuentran a ambos lados de la
sinapsis (pre y postsinápticos). En sus extremidades se encuentran
campos hidrofílicos. La cara interna del receptor está en contacto con
el complejo de primera membrana, donde se desarrollan procesos de
fosforilación que transducirán información desde la cara externa del
receptor hacia la región citosólica (parte del citoplasma donde se
encuentran las endomembranas). La cara externa del receptor presenta
áreas de glicocilación. Esta cara externa se unirá a ligandos endógenos o
exógenos.Los subtipos de receptores están determinados por las
subunidades de las proteínas que los forman. Estas proteínas pueden ser
monoméricas o poliméricas. El concepto de bimodalidad del receptor está
determinado porque el mismo tiene funciones de recepción del ligando
exógeno o endógeno: sensibilidad, afinidad, velocidad, concentración y
distribución (Bmax, Kd, Vmax). De esta forma las drogas de diseño, se
sintetizan de acuerdo a la estructura molecular del receptor. Se han
descubierto dos subtipos de proteínas en la parte terminal del axón,
sinapsina lA y IB asociadas a las vesículas sinápticas. Ambas son el
sustrato para los segundos mensajeros de proteinoquinasas AMP cíclico
dependientes y para el complejo calcio-calmodulina, interviniendo, por
su rapidez de fosforilación, en la liberación de la vesícula
sináptica.1-7. Receptores hetero-oligómeros o ionotrópicosLas bombas de
los receptores iónicos (Ca, lí, Na, ATPasa) permiten mantener un
potencial negativo intracelular, con respecto al medio extracelular.
Son receptores que a través del canal iónico desplazan en forma autónoma
y veloz la información, sin depender de la proteína G. Algunos
receptores pueden estar heteroligados funcionalmente, es decir, pueden
depender del canal iónico por un lado y de la proteína G por el otro.
Los receptores ionotrópicos están formados por diferentes uniones
proteicas, con una homología que varía entre el 70 y 80 %. El conjunto
de subunidades funciona con un concepto de bimodalidad. Por un lado las
subunidades representan sitios de acción y de fijación para los
ligandos, y por otro lado, el conjunto coronal de subunidades formalizan
anatómicamente la estructura anatomofuncional del canal iónico. Al ser
polimérico, los ligandos que ejerzan acción sobre este receptor, no
necesitarán lo que se conoce como tiempo de latencia, como lo necesita
el receptor monomérico dependiente de la proteína G. Un ejemplo de este
tipo de receptores, es el receptor benzodiacepínico. La membrana es
impermeable a los iones, siendo necesario el consumo de energía para
mantener el gradiente negativo intracelular. La entrada de iones
cargados positivamente (cationes) hacen que la membrana disminuya su
potencial negativo (receptor nicotínico de acetilcolina), es decir que
al despolarizarse, permite aumentar la excitabilidad neuronal
(neurotransmisores excitatorios). Por el contrario los iones cargados
negativamente (aniones) producen una hiperpolarización, el interior
celular es más negativo (receptores gaba-cloro) y disminuye su
excitabilidad (neurotransmisores inhibitorios).1-8. Receptores
monoméricos o metabolotrópicosEl receptor, activado por el
neurotransmisor (primer mensajero), modifica la conformación de la
proteína G y produce la formación de numerosas moléculas de AMP cíclico,
diacilglicerol, e inositoltrifosfato (segundos mensajeros), cuya
consecuencia es una intensa amplificación de la señal originada en el
receptor. También conocidos como receptores de acción indirecta o
acoplados a la proteína G (GTP-binding protein). Estos receptores están
localizados del lado citosólico de la membrana celular. Para difundir a
través de las membranas bilipídicas, las moléculas hidrofílicas,
deberán unirse a un receptor tipo relacionado con la tipo proteína G.
Esta proteína está compuesta de tres subunidades: la alfa que está
ligada al GDP o GTP, a través de la GTPasa y la beta y gama que queda
unida a la membrana. Existen proteínas G estimuladoras (Gs y Gq) e
inhibidoras (Gi). El ligando exógeno al tomar contacto con la subunidad
alfa debilita su unión con el GDP y es reemplazado por la GTP. La
activación de la proteína G divide la subunidad beta-gama de la alfa que
se desplaza por la membrana plasmática y puede activar a los 2dos.
mensajeros AAW o G7Psegún active la adenito ciclasa o lafosfotipasa G
respectivamente. El segundo mensajero, nucleótido AMP cíclico se genera
a partir del ATP, al combinarse con la ribosa y tiene por objetivo
activar a la proteionoquinasa. A que provoca una estimulación celular
por fosforilaciones sucesivas. Es inhibido por la proteína Gi. El GTP
es hidrolizada a GDP y fosfato por la GTP asa que al terminar de
estimular permite que la subunidad alfa vuelva a unirse con la beta-gama
nuevamente. La fosfolipasa C genera los segundos mensajeros
diacilglicerol (DAG) y e inositol 1, 4,5 trifosfato (IP3) a partir
delfosfatidilinositol 4,5 difosfato (PIP2). La liberación de IP3 en el
citoplasma de membrana provoca la liberación de calcio del retículo
endoplasmático, que al actuar conjuntamente con la calmodulina, es capaz
de combinarse con diferentes proteínas, en tanto que el DAG activa las
proteinoquinasas (M). Los segundos mensajeros producen la estimulación
directa o indirecta de las PK, fosforilando las proteínas e induciendo
cambios en el proceso excitatorio neuronal (22). La proteína G
amplifica señales debido a que una sola molécula de proteína G es capaz
de activar a numerosas moléculas de adenilatociclasa y producir gran
cantidad de AMP cíclico. De esta forma la proteína G produce a través
del AMP cíclico, diferentes efectos celulares en numerosos órganos: el
estímulo de la LH sobre el ovario aumenta la producción de estrógeno y
progesterona; el estímulo de la adrenalina sobre el receptor alfa
2-adrenérgico activa la proteína Gi, inhibe la adenilatociclasa,
hiperpolariza la membrana (cierra los canales de K), produce menos AMP
cíclico y termina con el efecto relajante del músculo liso intestinal y
bronquial.1-9. Receptores citoplasmáticosLos esteroides tienen
receptores citoplasmáticos y pasan directamente al núcleo para su
transcripción en el ARN. Existen moléculas hidrofóbicas (hormonas
esteroideas -estrógenos, andrógenos, cortisol-, tiroideas) que pueden
activar los receptores citosólicos de manera directa. Una vez ligado al
receptor pasa al núcleo donde al unirse a un gen específico forma un ARN
mensajero, que luego se traducirá en la síntesis de una determinada
proteína.1-10. Receptores ensimáticosEl óxido nítrico es un
neurotransmisor gaseoso de alta velocidad, se une a la enzima guanilato
ciclasa en el citoplasma y produce GMP cíclico.El óxido nítrico es un
neurotransmisor gaseoso de tipo paracrino (de corta distancia),
producido por las neuronas, los macrófagos y el endoterlio capilar. Se
genera a partir de la arginina, del oxígeno y de la NADPH, a través de
la óxido-nítrico-sintetasa (NOS). Difunde libremente en el citoplasma
celular y actúa sobre la guanilato ciclasa que produce GMP cíclico que
se convierte en el segundo mensajero. También actúa sobre la dilatación
de los vasos sanguíneos peneanos durante la erección al producir la
relajación del músculo liso velozmente.1-11. Signal path-wayExisten
caminos moleculares, del citosol al núcleo, que pueden ocasionar un
cambio en la transcripción genética. Bajo este nombre se conoce el
camino de la neuromodulación que rige desde el acople del ligando
exógeno o endógeno al sitio de recepción y desde éste a la red
informativa de carácter centrípeto que viaja desde el citosol al núcleo.
En el caso del litio, el signal patway es citosólica prenuclear: inhibe
la relación IP3-diacilglicerol; en el de la heroína es intranuclear, ya
que va produciendo modificaciones intracitosólicas, cuya repetición
producirá a través de mecanismos de recodificación genética,
alteraciones del ADN que influirán en el anteproyecto o blue print
celular.1-12. Resumen Los receptores presinápticos se denominan
autorreceptores y regulan la liberación del neurotransmisor. En la
postsinapsis existen varios tipos de receptores para un mismo
transmisor; por consiguiente, la respuesta dependerá sobre cuál tipo de
receptor actúa un mismo neurotransmisor. La transducción es el proceso
de unión del neurotransmisor (primer mensajero) con el receptor Tiene
como objetivo la transmisión de la información al AMPc, GMPc, Ca, DAG,
IP3 (segundos mensajeros) -que luego deben fosforilar a proteinoquinasas
más complejas (terceros mensajeros)-, para poder continuar con el
mensaje, hasta almacenarlo en el núcleo (factores de transcripción ARNm,
cuartos mensajeros) y producir alguna señal, como respuesta celularEsta
transducción se puede realizar:a. Por canales iónicos, que permitan la
entrada y salida de diferentes iones (sodio, potasio, calcio, etc.).b.
Por sistemas enzimáticos, que al activarse o inhibir a otras enzimas
(unidades catalíticas), forman los segundos mensajeros que actúan a
través de:- la conversión de ATP en AMP cíclico- la conversión de GTP en
GMP cíclico Esta unidad catalítica estaría entonces formada por el
receptor, la unidad catalítica ATP - AMPc y una unidad reguladora de
guanosina trifosfatoguanosina monofosfato (GTP-GMP). La proteína G
podría ser estimuladora o inhibidora según a qué tipo de receptores se
acople. El GMP cíclico es sintetizado por la enzima guanilatociclasa.
El calcio (segundo mensajero) está directamente asociado a la
transmisión intracelular rápida y de corta duración; su aumento
intracitoplasmático puede ser tóxico. Todo ello es necesario para
lograr atravesar la membrana citoplasmática y llegar al núcleo celular
Camino que es posible luego de pasar por el citosol o matriz
citoplasmática y/o por el sistema de endomembranas.1-13. Mecanismos de
acción de los psicofármacos según su sitio de acción en la sinapsisLos
psicofármacos actúan a nivel de las vesículas presinápticas, inhiben o
estimulan los receptores pre o post-sinápticos y/o bloquean y/o
estimulan la recaptación de neurotransmisores. El sitio de acción de
los psicofármacos es la sinapsis. Cada uno de los diferentes
neurotransmisores puede ser alterado por los psicofármacos,
consiguiéndose así inhibir o excitar las neuronas de acuerdo con el
fármaco utilizado. Se puede esquematizar la acción de los psicofármacos
como una interferencia que abarca desde la formación hasta la
degradación de los neurotransmisores:1) Inhibición de la síntesis. Si se
inhibe la enzima dopa-decarboxilasa, la dopa no se transformará en
dopamina, impidiéndose así la síntesis de noradrenalina. De esta forma,
actúa el antihipertensivo alfa-metildopa que provoca una inhibición de
la síntesis catecolamínica y una reducción de los efectos presores
periféricos. Se obtiene además un efecto sedante.2) Producción de
neurotransmisores falsos e inefectivos. Siguiendo el ejemplo anterior,
la alfa-metildopa se convierte, por acción de la dopa-decarboxilasa, en
alfa-metildopamina y alfa-metilnoradrenalina. Estas dos sustancias, al
reemplazar de forma equimolecular a la dopamina y a la noradrenalina, y
ocupar los lugares de los receptores postsinápticos correspondientes a
estos dos neurotransmisores, impiden su acción.3) Depleción de los
neurotransmisores intracelulares. Se pueden deplecionar los depósitos de
noradrenalina existentes en las vesículas del botón axónico terminal, e
impedir de esta manera la liberación de catecolaminas. Un ejemplo de
esta acción lo constituye la reserpina. Hasta hace algunos años era
usada para conseguir efectos antimaníacos y sedativos en los procesos
esquizofrénicos. Esta acción deplecionante era útil por su efecto
antihipertensivo (efecto reserpínico).4) Inhibición de la liberación del
neurotransmisor. El agente antihipertensivo guanetidina interfiere en
la liberación de la noradrenalina en el espacio intersináptico.5)
Incremento de la liberación del neurotransmisor La anfetamina y sus
derivados incrementan la liberación de catecolaminas y otros agentes
simpaticomiméticos en el espacio intersináptico. De esta forma provocan
acciones excitantes centrales.6) Inhibición de la monoaminooxidasa
intracelular. En la actualidad se han descubierto dos diferentes
monoaminooxidasas (MAO). La MAO "A", que deamina la serotonina, la
dopamina, la tiramina y la octopamina, y la MAO "B", que deamina la
feniletilamina, la tiramina y la dopamina. La MO "B" se encuentra
predominantemente en el sistema nervioso central. Los inhibidores de la
MAO "A" y la MAO "B" provocan una mayor disponibilidad de sustancias
cate colamínicas, para ser liberadas en el espacio intersináptico.7)
Inhibición de la recaptación. La recaptación de catecolaminas y de otras
sustancias químicas en el botón sináptico representa una vía económica
para la neurona, que almacena nuevamente el neurotransmisor no
utilizado.Un gran número de psicofármacos, principalmente los
antidepresivos tricíclicos, bloquean este mecanismo. Se consigue así una
mayor disponibilidad de neurotransmisor a nivel de la sinapsis,
lográndose la producción de un efecto excitatorio catecolamínico (efecto
cocaínico).8) Estimulación del receptor. No es una acción habitual. La
apomorfina estimula los receptores dopaminérgicos, provocando una acción
vomitiva específica, que encuentra aplicación terapéutica en las
intoxicaciones agudas.9) Bloqueo del receptor. Es el mecanismo habitual
de los neurolépticos. Bloquean los receptores dopamínicos
postsinápticos, provocando una disminución de los impulsos excitatorios a
nivel del sistema nervioso central.1-14. NeurotransmisoresLos
neurotransmisores (ligandos) actúan sólo en las sinapsis: las células
inductoras que los secretan se hallan en contacto directo con las
células inducidas o blanco que los reciben. Se clasifican de acuerdo a
su origen y tipo de acción. En los últimos años se ha podido demostrar
que los transmisores sinápticos pueden diferenciarse no solamente por
sus acciones, sino también por las características de las respuestas que
provocan (rápidas o lentas), por las distintas estructuras químicas
(simples o complejas), por el peso molecular (alto o bajo), por la
preponderancia de las respuestas químicas o eléctricas, etc. Las
respuestas químicas que actúan sobre receptores químicos específicos
(tienen especificidad) e inducen un determinado tipo de acción (tienen
eficacia). La célula que secreta el ligando (célula inductora) está en
contacto con la que recibe el ligando (célula inducida o blanco). Cuando
la secreción del ligando se encuentra cerca de las células blanco se
denomina secreción paracrina, si es secretado y recibido por la misma
célula se llama secreción autocrina. De acuerdo con estas diferentes
particularidades se los ha denominado neurotransmisores (respuestas
rápidas, la célula inducida está en íntimo contacto con la célula
blanco), neuromoduladores (respuestas lentas), neuromediadores
(respuestas de tipo postsináptico), neuropéptidos (transmisores de alto
peso molecular), neurohormonas (moduladores de la secreción de otras
hormonas: la célula inducida está distante de la célula blanco). Sin
embargo, muchas veces las acciones se superponen, por lo que los límites
de cada una de estas categorías resultan imprecisos. Los
neurotransmisores se caracterizan por estar presentes en el sistema
nervioso central y por tener mecanismos propios de síntesis,
almacenamiento, degradación, recaptación e inactivación. Además, deben
poseer receptores específicos a los cuales puedan bloquear los fármacos.
Este tipo de neurotransmisores provoca respuestas químicas y
eléctricas.Las respuestas eléctricas pueden ser excitatorias o
inhibitorias. Las excitatorias producen un potencial postsináptico
excitatorio, que origina una despolarización neuronal con ingreso de
sodio y egreso de potasio intracelular hasta que se logra un nuevo
equilibrio, merced a la bomba de la Na-K-ATPasa, que finalmente limita
la propagación del impulso. Si la respuesta es de tipo inhibitorio, se
produce un potencial postsináptico inhibitorio que provoca la entrada de
cloruro a la neurona y ocasiona la hiperpolarización, hasta lograr un
nuevo equilibrio. La respuesta dependerá de la sumatoria de ambos
procesos (excitatorios e inhibitorios), que la neurona recibe simultánea
y constantemente. Muy pocos neurotransmisores satisfacen todos estos
criterios. Se los clasifica en:- Neurotransmisores verdaderos.-
Neurotransmisores putativos. Son los que no satisfacen todos los
criterios quepermitirían considerarlos neurotransmisores verdaderos.-
Autorreceptores o receptores presinápticos. Se caracterizan por ser
sensibles a las concentraciones del neurotransmisor en la biofase de la
sinapsis, regulando así, por un mecanismo de feedback o
retroalimentación, la liberación o el bloqueo del neurotransmisor en
juego. Los neuromediadores son transmisores químicos que aumentan las
respuestas postsinápticas sin originar respuestas eléctricas. Se los ha
denominado segundos mensajeros (adenosina, adenosinmonofosfato cíclico,
guanosinamonofósfato cíclico). Los neuromoduladores son sustancias
complejas cuya acción desencadena cambios lentos a mediano y largo
plazo. Ejercen influencia sobre los neurotransmisores. Se originan en
sitios neuronales o extraneuronales (prostaglandinas, factor de
crecimiento neuronal). Los inmunoneuropéptidos son polipéptidos que se
originan en las neuronas del hipotálamo y áreas vecinas. Los
polipéptidos se caracterizan por ser condensaciones de varios
aminoácidos, cuyas uniones se realizan entre los grupos amino y ácido de
sus extremos. Los dipéptidos o tripéptidos se asemejan en sus
propiedades a los aminoácidos, en tanto que los polipéptidos presentan
mayor semejanza con las proteínas. Arbitrariamente se llama polipéptidos
a los que presentan un peso molecular inferior a 6000, y proteínas, a
los de peso molecular mayor. A estos péptidos se los llama
neurohormonas cuando producen liberación de hormonas "tróficas o
trópicas", es decir, de hormonas que actúan sobre las glándulas
periféricas donde se elaboran hormonas específicas, las que a su vez,
por un mecanismo de feedback, estimulan o frenan la producción de las
trofinascorrespondientes. Estas hormonas "trópicas" hipofisarias están
bajo la influencia de un factor neurohormonal liberador (releasing) y
por otro inhibidor (inhibiting), cuyas acciones sumadas algebraicamente,
con el agregado de componentes psicológicos (mediados por
neurotransmisores, neuromediadores, etc.) y por componentes hormonales
propiamente dichos (mediados por la hormona periférica específica con su
feedback positivo o negativo), originan una determinada respuesta (ver
cap. 2).Los neurotransmisores más importantes son:Catecolaminas Se
denomina así a la adrenalina, la noradrenalina y la dopamina, porque las
tres derivan del núcleo catecol, cuyo origen son los aminoácidos
fenilalanina y tirosina. Estas aminas son de fundamental importancia en
las reacciones de alarma, adaptación e inhibición. La alteración de su
síntesis o de su degradación ha sido vinculada a los desórdenes
afectivos y la enfermedad esquizofrénica. Se puede registrar actividad
catecolamínica con aumento del flujo sanguíneo en los músculos antes que
éstos muestren actividad eléctrica. La vasoconstricción que las
catecolaminas provocan sirve para enviar flujos sanguíneos a áreas más
necesitadas. Están distribuidas de forma amplia dentro y fuera del
sistema nervioso central. En el sistema nervioso central la
noradrenalina se concentra en el hipotálamo y las estructuras
subtalámicas. La dopamina se halla de forma preponderante en los
núcleos de la base. A nivel periférico, la noradrenalina se localiza
principalmente en las fibras simpáticas posganglionares. La adrenalina
se halla en la médula adrenal, en las células cromófilas que forman el
conjunto celular APUD (amine precursor uptake and decarboxilation). La
dopamina a nivel periférico se encuentra en el aparato sanguíneo renal.
La conversión de L-dopa en dopamina por la enzima dopa-decarboxilasa es
necesaria para poder atravesar la barrera hematoencefálica y ejercer
así su acción en el sistema nervioso central. La dopamina, a nivel de
los ganglios de la base, posee una acción contraria a la de la
acetilcolina. La falta de dopamina provoca efectos nerviosos centrales
caracterizados por movimientos musculares involuntarios, depresión,
confusión, alucinaciones, etcétera. Alrededor del 40 % de las
catecolaminas se encuentra en forma libre dentro del citoplasma celular.
El 60 % restante se halla almacenado en forma de gránulos en las
vesículas situadas en los botones axónicos terminales. De esta forma no
son degradadas por la monoaminooxidasa (MAO) intracelular. El efecto
alfa de las catecolaminas fue definido como vasoconstrictor y
estimulante de la contracción del músculo liso, con excepción del
músculo gastrointestinal (receptor vascular alfa-1 postsináptico). El
efecto beta se caracteriza por la relajación que provoca en el músculo
liso y por el aumento de la contractilidad miocárdica. Actualmente se
diferencian además un receptor beta-I, que sería el responsable de las
acciones cardíacas y lipolíticas, y un receptor beta-2, que favorecería
la broncodilatación y la vasodilatación. La clonidina y la guanafacina
son agonistas alfa-2 (presinápticos); la yohimbina y el piperoxán son
antagonistas. Los agonistas de los receptores beta-1 son la
noradrenalina, el prenanterol y la dobutamina; en cambio el metroprolol y
el propranolol son antagonistas. La adrenalina, el salbutamol y el
clembutorol son agonistas de los receptores beta-2, cuyo antagonista es
la butoxamina. Los receptores beta han sido localizados también en la
neuroglia. Se desarrollan de forma independiente los receptores beta-I,
que son presinápticos y activados por la noradrenalina, de los beta-2,
que son activados por la adrenalina. La clonidina es estimulante de los
receptores alfa-2 presinápticos y disminuye la liberación de
noradrenalina por una regulación descendente. Los receptores
beta-adrenérgicos estimulan la adenilciclasa a través de la proteína Gs,
produciendo un aumento en la concentración del AMPc y la fosforilación
de diversas proteínas. En cambio, los receptores alfa-adrenérgicos
inhiben la adenilciclasa e interactúan con la proteína Gi, por lo que
reducen las concentraciones de AMPc. La estimulación de los receptores
alfa aumenta las concentraciones de calcio por activación de la
fosfolipasa C, por medio de la proteína G, y se generan dos segundos
mensajeros: el inositol trifosfato (IP3) y el diacilglicerol (DAG). La
estimulación de las vías dopaminérgicas corticales estaría relacionada
con la aptitud, la agitación y el aprendizaje. El bloqueo de estas vías
produciría inmotivación, decremento de la tensión y adinamia. La
hiperquinesia se desarrolla por estimulación del área nigroestriada, y
su bloqueo produce disquinesia tardía, hipoquinesia y rigidez. Los
receptores presinápticos están relacionados con la modulación de la
regulación de dopamina a través de un feedback negativo, y estarían
localizados en la región prefrontal y, con menor densidad, en las
regiones corticales y mesolímbicas. El receptor de dopamina 1 (DAI)
está asociado y ligado al sistema adenilciclasa, se une a la apomorfina y
es regulado por la guanosina trifosfato (GTP). Al receptor dopamina 2
(DA2) se lo encuentra en la región corticoestriada, no depende de la
adenilciclasa, se liga a las butirofenonas y bloquea la liberación de la
prolactina (ver cap. 2). Los neurolépticos bloquean ambos receptores,
algunos de forma más específica que otros. Así, por ejemplo, en
concentraciones bajas la sulpirida o la pimozida actuarían más sobre los
receptores postsinápticos que sobre los presinápticos. En bajas
concentraciones, la apomorfina y la bromocriptina estimulan los
receptores presinápticos, y producen un decremento dopaminérgico, aunque
sean agonistas dopaminérgicos. En la esquizofrenia de tipo 1 se ha
encontrado una hipersensibilidad del receptor DA2, y en la de tipo II,
una hiposensibilidad de los DA1 y DA2.Las hiperdopaminergias estarían
ligadas a esquizofrenias productivas y de mejor pronóstico, mientras que
las hipodopaminergias, a esquizofrenias con embotamiento afectivo y
retardo psicomotor de peor pronóstico. Se pueden obtener resultados de
acciones antipsicóticas sólo cuando se bloquea el 80-90 % de los
receptores DA2, al igual que en la enfermedad de Parkinson, en la que se
necesitan amplias destrucciones de la vía nigroestriada para que
aparezca sintomatología clínica. Los receptores DA2, DA3 y DA4 son
presinápticos postsinápticos, y están unidos de forma negativa a la
proteína Gi y a la inhibición de la actividad de la adenilciclasa, en
tanto que los receptores DA1 y DA2 tienen alta y baja afinidad,
respectivamente. La acción antipsicótica estaría más ligada a los
receptores de DA2, de allí la investigación de nuevas drogas con mayor
potencia anti-DA2 específica (amilsuprida, remoxiprida, pimozida). La
ventaja de estos compuestos sería su relativa especificidad para
bloquear receptores DA2 del sistema límbico, en lugar de los del cuerpo
estriado. Los autorreceptores de las neuronas dopaminérgicas que se
encuentran en la parte somatodendrítica regularían los potenciales de
acción y la síntesis proteica, en tanto que los de la parte preterminal
del axón controlarían el flujo de la dopamina en la sinapsis. La
apomorfina, en dosis bajas, estimula al autorreceptor (inhibe la
síntesis de dopamina y provoca la disminución de la actividad motora de
las ratas) y en dosis altas estimula al receptor de dopamina
postsináptico. Se encuentran en la corteza prefrontal y el cíngulo. Las
regiones mesolímbica y mesocortical carecen de este tipo de neuronas
reguladoras. Los agonistas del autorreceptor DA, con alta afinidad por
los receptores postsinápticos, producen pocos efectos extrapiramidales;
provocan una disminución de la actividad dopaminérgica en regiones
mesolímbicas. La estimulación de los receptores somatodendríticos
también podría producir un decremento en la liberación de dopamina. Esto
es una respuesta interesante para la investigación, ya que se presume
una hiperfunción dopaminérgica mesolímbica o mesocortical en la
esquizofrenia, que podría antagonizarse con agonistas DA2 y DA3
(talipexole y roxindole). La noradrenalina tiene efectos predominantes
alfa, la adrenalina efectos alfa y beta, y en la dopamina predominan los
efectos beta. Como todos los neurotransmisores, las catecolaminas
liberadas en el espacio intersináptico pueden tomar diferentes caminos,
una vez que algunas moléculas se han unido al receptor:a) Pueden ser
recaptadas (reuptake), para ser nuevamente almacenadas dentro de las
vesículas en forma granular (mecanismo más importante).b) Pueden ser
metiladas por la enzima cometiltransferasa (COMT), presenteen el
citoplasma celular, y de esta forma ser inactivadas.c) Pueden pasar a la
circulación general para ser deaminadas por la monoaminooxidasa (MAO)
hepática y, de esta manera, excretadas en forma de metabolitos
inactivos.d) Pueden ser recaptadas y destruidas por la MAO
mitocondrial. Los metabolitos inactivos de la noradrenalina son el
ácido vainillilmandélico, la normetanefrina y la metanefrina, que
representarían a la noradrenalina de origen periférico. El
3-metoxi-4-hidroxifenilglicol (MOPEG) es el metabolito principal de la
noradrenalina de origen central. El ácido homovalínico constituye el
metabolito inactivo de la dopamina. Todos estos metabolitos pueden ser
dosados cuantitativamente en la orina y en el LCR, y sirven como
parámetros en el estudio del metabolismo catecolamínico. La
fosfodiesterasa, que degrada al AMP cíclico, puede ser bloqueada por
sustancias como la teofilina o los mal llamados vasodilatadores
cerebrales como la cinarizina o la pentoxifilina. Por consiguiente,
estas drogas pueden considerarse potenciadoras de la acción de las
catecolaminas. En un estudio que realizamos en 18 pacientes con
esquizofrenia, para determinar marcadores biológicos en la esquizofrenia
I y II se pudo comprobar que, cuando se analizó el ácido fenilacético
total (AFAT) se lo encontró disminuido en 8 pacientes, 5 pertenecían al
tipo II, 2 al tipo III y 1 al tipo I. Es significativo que siendo el
AFAT un marcador de rasgo de los trastornos depresivos, aparezca con
valores bajos en esquizofrénicos de tipo II, que presentan un
hipodopaminergia marcada, aunque comparten algunos síntomas de los
trastornos afectivos (aplanamiento afectivo, retracción social,
embotamiento y enlentecimiento psicomotor) (9). Desde el punto de vista
bioquímico, el AFAT pertenece al grupo derivado de la fenilalanina, del
cual se desprenden los derivados de sustitución como son la
noradrenalina, dopamina, tiramina y metabolitos intermedios de la
formación de catecolaminas. Por acción de la decarboxilasa sobre la
fenilalanina, se forma la feniletilamina y por acción de la XIAO sobre
esta última, el ácido fenilacético. Los pacientes que presentaron
valores bajos de AFAT y sintomatología tipo II, serían candidatos al
abordaje psicofarmacológico combinado de neurolépticos con
antidepresivos, si bien se señala que esta combinación, debe ser
realizada con cuidado, ya que los antidepresivos pueden exacerbar los
síntomas psicóticos latentes. La disfunción de las áreas
cortico-subcorticales y la sintomatología de tipo I, se originarían en
la alteración de la trasmisión dopaminérgica subcortical, debido a un
input dopaminérgico aberrante de las neuronas de las estructuras
mediales y temporales, que se consideran ligadas a diferentes factores
genéticos (virales, noxas teratogénicas, etc.).Un exceso del input
dopaminérgico proveniente de las áreas límbico-temporales, podría
producir una destrucción de la transmisión dopaminérgica subcortical. Es
evidente entonces, que en la esquizofrenia de tipo 1 existan
alteraciones por un hiperdopaminergia, que podría a su vez
corresponderse o no con un exceso de ácido fenilacético. Entre los
resultados que hemos encontrado en los 26 pacientes con esquizofrenia,
respecto a la medición de la MAO, se destaca la aparición de valores
globales bajos tanto de la NIAO plaquetaria, como de la plasmática).
Una disminución de la MAO permite una menor degradación de dopamina y
serotonina, que se correspondería con una excesiva estimulación de las
estructuras ganglionares. Dado que la nicotina aumenta la liberación de
dopamina, desde el estriado y el núcleo accumbens, es conveniente
restringir el uso del tabaco en pacientes esquizofrénicos que presentan
valores disminuidos de MO, ya que altos niveles de nicotina y bajos
niveles de la actividad de la MO, podrán potenciar la sintomatología del
tipo 1. Los antidepresivos de tipo IMAO estarían contraindicados en
esquizofrénicos que presenten valores bajos de MO, ya que los mismos
podrían potenciar, por incrementar la vía dopaminérgica, la aparición de
síntomas psicóticos. Diversos estudios por radioimágenes (PET, SPECT),
demostraron una Pobre activación de la perfusión dorso lateral del
cortex prefrontal en los pacientes esquizofrénicos, que se correlaciona
con niveles bajos de ácido homovaníllico (FIVA) y ácido
5-hidroxiindolacético en LCR: a menores niveles de ácido homovanílico,
mayor severidad de síntomas negativos; una hiperfunción dopaminérgica
estaría asociada con síntomas positivos y una hipofunción dopaminérgica
con síntomas negativos. En pacientes con sintomatología positiva existe
un hiperflujo metabólico en el área subcortical y un hipoflujo en el
área frontal, en tanto que en los que presentan síntomas negativos
existe un hipermetabolismo cerebral global con un descenso marcado del
ácido homovaníllico en LCR.Serotonina o 5-hidroxitriptamina La
importancia de este neurotransmisor comenzó a ser reconocida cuando se
investigó la fisiología del sueño. Sería un modulador del sueño, de la
actividad sexual y de la conducta agresiva. El ácido lisérgico (LSD) es
un antagonista de la serotonina; provoca alucinaciones, así como un
proceso de desincronización del electroencefalograma realizado durante
el sueño en adictos al LSD.La serotonina, a diferencia de las
catecolaminas, tiene su origen en un núcleo indólico, y su precursor es
el triptófano; su principal metabolito inactivo es el ácido
5-hidroxiindolacético. Aumenta la liberación de ACTH, hormona de
crecimiento y prolactina e inhibe la FSH, LH y TRH. Puede inhibir o
liberar la MSH y es un precursor de la hormona de la glándula pineal
(melatonina). El triptófano participa activamente en la formación de
ácido nicotínico, compuestos indólicos y serotonina. Es convertido, por
hidroxilación, a 5hidroxitriptófano y luego, a través de la
decarboxilasa, se convierte en 5hidroxitriptamina (5-HT, serotonina). La
MO la degrada a 5-hidroxiindolacético (5-HIA). Su principal
localización es en el núcleo del rafe. Existen numerosos subtipos de
5-HT en estudio, de los cuales los más conocidos son 5-HT1 (A, B, C y
D), 5-HT2 y 5-HT3. La disminución de la serotonina en el LCR ha sido
ampliamente relacionada con los trastornos obsesivo-compulsivos y las
conductas suicidas, La concentración baja de 5-HIAA en el LCR de
pacientes que realizaron intentos suicidas es un marcador de próximos
intentos. Además, la 5-HT poseería un efecto inhibidor gonadotrófico,
con la consecuente pérdida de la libido o estímulo sexual, efecto que
está apareciendo de forma más notable con el uso masivo de los
antidepresivos inhibidores de la recaptación de serotonina (IRSS). El
efecto negativo de la serotonina consistiría en bloquear la conversión
del triptófano en vitamina B3 (ácido nicotínico), con la consiguiente
disminución de las coenzimas I y II (nicotinamida-dinucleófico [NAD] y
nicotinamidafosfato-dinucleótico [NADP]). Ello provocaría también
trastornos en el metabolismo hidrocarbonado y graso, con deterioro de la
actividad mitocondrial y disminución de la producción de MAO. Algunos
autores señalan que esta vía de transmetilación se encuentra en
individuos normales; por ello se pueden detectar en la orina
concentraciones muy bajas de estas sustancias. En episodios
esquizofrénicos agudos, el aumento de la cantidad de estos compuestos es
considerable, pero decrece rápidamente. La ingesta de triptófano y
metionina podría estar relacionada con la producción de estas sustancias
psicotomiméticas, pero los estudios realizados con dietas carentes de
estos aminoácidos en pacientes esquizofrénicos no han dado resultados
terapéuticos valederos. Otro hecho que corrobora esta hipótesis es la
escasa diferencia entre las psicosis tóxicas por estimulantes del tipo
anfetamínico (anfetaminas, metilfenidato, cocaína) y el episodio
paranoide agudo de una esquizofrenia. Si bien algunos autores tratan de
diferenciarlos clínicamente por la presencia de alucinaciones visuales,
táctiles y olfatorias (más comunes en la psicosis anfetamínica que en la
psicosis esquizofrénica), desde el punto de vista clínico ambas son
similares. En individuos "normales", bajas dosis de estos estimulantes
sólo provocan hiperactividad, en tanto que altas dosis remedan la
esquizofrenia paranoide. Las anfetaminas o sus derivados pueden ser
transmetilados por la enzima N-metiltransferasa. Además, las anfetaminas
provocan la liberación de catecolaminas e inhiben la MAO, existiendo
así una mayor probabilidad de formación de compuestos psicotomiméticos,
que explicarían las psicosis paranoides anfetamínicas. Las sustancias
psicotomiméticas que se formarían como consecuencia del errado camino
metabólico son, entre otras, las siguientes:- DMPEA
(3,4-dimetoxiferriletilamina).- DMT (N, N-dimetiltriptamina).-
Bufotenina (5-hidroxi-N, N-dimetiltriptamina).- 3,5 MEO-DMT (5-metoxi-N,
N-dimetiltriptamina). La DMPEA es un derivado dimetilado de la
dopamina, cuyos precursores catecolamínicos son los aminoácidos
fenilalanina y tirosina. Normalmente, la dopamina se transforma por la
acción de la MAO en su metabolito inactivo, el ácido homovanílico. Al
disminuir la acción de la MAO, la dimetilación producida por la
N-metiltransferasa da origen a este compuesto. Esta situación puede
agravarse por el hecho de que en muchos enfermos esquizofrénicos se
halla disminuida la acción de la enzima dopamina-betahidroxilasa, que
transforma la dopamina en noradrenalina, aumentando así el nivel de
dopamina circulante y, en consecuencia, el de DMPEA. Los tres restantes
compuestos se originan por un error metabólico al disminuir la
deaminación oxidativa por falta de actividad de la MO. Normalmente, los
metabolitos del triptófano (triptamina, serotonina y 5metoxitriptamina)
son degradados por la NIAO a distintos derivados del ácido
indolacético, excretándose de esta manera en forma inactiva. Si
disminuye la actividad de la MAO, esta degradación indólica es
suplantada por la transmetilación y se origina así la N,
N-dimetiltriptamina (DMT), la bufotenina y la
3,5-metoxidimetiltriptamina (3,5-MEO-DXIT) (30). La DMT es un derivado
dimetilado de la triptamina, que se encuentra en la orina de pacientes
esquizofrénicos agudos de forma muy fugaz. La bufotenina es un derivado
dimetilado de la serotonina. Fischer y Spatz encontraron valores de
serotonina aumentados en enfermos esquizofrénicos, que disminuían luego
del tratamiento con neurolépticos; de ello infirieron que los
neurolépticos no sólo bloquean receptores dopaminérgicos sino que
impiden también los procesos de transmetilación, disminuyendo así la
concentración de sustancias psicotóxicas. La 3,5-AMO-DMT es un derivado
dimetilado de la 5-metoxitriptamina. Dado que la clozapina regularía
el incremento anormal de serotonina, a través del receptor 5-HT2, se
estudia la posibilidad de utilizar la determinación de la MAO baja como
predictor de buena respuesta a la clozapina en pacientes que presenten
altos niveles de compuestos demetilados de la serotonina (como son la
dimetiltriptamina y la bufotenina). La actividad metilante en sangre
total (actividad N-metiltransferasa, ANMT) es un procedimiento de
utilidad, para certificar el incremento de transmetilación, que
presentan este tipo de pacientes. Un aumento de este índice, puede
indicar un alta vulnerabilidad clínica en comparación a otros pacientes
que no la poseen. Hemos observado en pacientes esquizofrénicos y
borderlines que dicho aumento se asocia, ante situaciones estresantes,
al recrudecimiento de la patología psicótica (inclusive la aparición de
actividad alucinolítica y delirante de comienzo abrupto). De los 18
sujetos que hemos estudiado, 11 presentaron valores altos, encontrándose
hasta un incremento 7 veces mayor de la actividad N-metilante, con
respecto a la población normal. Se halló una correlación
significativamente negativa, entre los valores de la MAO plasmática y la
actividad N-metilante (r= 0.6986; p= 0.001), los pacientes con
disminución de la MAO presentan altos valores de la actividad
N-metilante. A mayor cantidad de sustrato (serotonina), mayor sería el
incremento de actividad metilante, ya que se encuentra directamente
asociada al volumen total del sustrato. Se concluye que a mayor
serotonina, mayor incremento de la actividad N-metilante. Es una
determinación que se deberá tener en cuenta, dado que un porcentaje de
incremento mayor al 10 % de la actividad N-metilante se la puede
considerar como un indicador de riesgo para este tipo de pacientes.
Siempre que se presuma la posibilidad de un proceso psicótico
enmascarado por un cuadro depresivo, la vía de abordaje
psicofarmacológica será en primer lugar la administración de
neurolépticos, a modo de pantalla protectora, para recién después
indicar el antidepresivo. Existen antecedentes infantiles y de la
adolescencia, respecto del deterioro de la función social e intelectual
de la esquizofrenia de tipo II del adulto, revelado por diferentes
estudios. Este deterioro premórbido sería un indicador de
vulnerabilidad. La misma podría estar determinada, por un proceso de
mielinización tardía en la adolescencia y un error de la
reestructuración o poda (pruning) sináptica, producida en los últimos
años de la niñez y en los primeros de la adolescencia. En estos
pacientes adolescentes estaría indicado la determinación de la actividad
N-metilante, aún con mayor razón, si existe consumo de marihuana, ya
que la misma aumenta 6 veces el riesgo de contraer esquizofrenia y
además algunos metabolitos son alucinógenos. La presencia de altos
niveles de dimetiltriptamina, bufotenina o un incremento más alto que el
10 % de la ANMT sería un marcador de riesgo de contraer la
enfermedad.Acetilcolina A este neurotransmisor se lo considera un
mediador en los procesos de la memoria y del aprendizaje en el sistema
nervioso central. A nivel periférico presenta dos acciones:a) acción
nicotínica, estimulante de los ganglios autónomos y el músculo estriado,
yb) acción muscarínica, estimulante de las secreciones glandulares y el
músculo liso. Estas acciones no tienen un total correlato a nivel del
sistema nervioso central. El segundo mensajero en este caso sería la
guanosina-monofosfato cíclico, similar al AMP cíclico. La acetilcolina
es rápidamente degradada por la enzima colinesterasa presente en la
circulación y en los tejidos periféricos. La nicotina se comporta como
estimulante en dosis bajas, mientras que en dosis altas produce bloqueo
del receptor con aumento de la sedación. Los receptores muscarínicos
pueden ser de dos tipos, MI o M2. El primero está relacionado con la
secreción gástrica y la estimulación de los ganglios simpáticos, y el
segundo con los efectos de regulación sobre el sistema nervioso
autónomo.Histamina Se creyó que tenía importancia desde el punto de
vista psiquiátrico cuando se descubrió que pacientes esquizofrénicos
presentaban altos niveles de histamina circulante. Sin embargo, lo único
que pudo comprobarse es la hiperreactividad a la histamina que
presentan estos pacientes. Su metabolito periférico, el ácido
imidazolacético, está también elevado en la enfermedad esquizofrénica.
Puede activar la adenilciclasa y aumentar el AMP cíclico. La histamina y
la serotonina se denominan autacoids para señalar su carácter de
hormonas locales, ya que el término hormona da a entender acciones a
distancia. Existen dos receptores diferentes para la histamina: HI y
H2. El HI se caracteriza por producir vasodilatación, broncoconstricción
y espasmos gastrointestinales, y es bloqueado por los antihistamínicos
clásicos. La prometazina es un neuroléptico y potente bloqueador del
receptor H l. El receptor H2 produce aumento de la secreción gástrica y
es bloqueado por la acción de la cimetidina y similares.Ácido
gammaaminobutírico (GABA) Se pudo comprobar que este neurotransmisor
aumenta cuando se administran barbitúricos y benzodiazepinas. Se
caracteriza por estimular los procesos de inhibición neuronal en todas
las áreas del sistema nervioso central. La acción anticonvulsivante y
miorrelajante se debe a un aumento de la inhibición que provoca este
neurotransmisor sobre otras células neuronales. Impide el incremento de
la excitación neuronal por aumento de la permeabilidad a los iones de
cloruro cargados negativamente. Las neuronas gabaérgicas se encuentran
en la glia, en la hipófisis anterior, en el hipotálamo y en las células
beta de los islotes pancreáticos. Si bien es un neurotransmisor
inhibitorio, muchas células gabaérgicas se encuentran inhibidas por
otras similares; fármacos como las benzodiazepinas o el ácido valproico,
al estimular el GABA, pueden aumentar la inhibición ("feedback
negativo") y disminuir la inhibición de otras interneuronas con la
consiguiente activación paradójica. Existen dos tipos de receptores
gabaérgicos: uno que se caracteriza por actuar sobre los canales de
cloro (ionóforo de cloro, GABA-A) y otro que lo hace sobre los de calcio
(GABA-B). Las benzodiazepinas actúan sobre el GABA-A. Las
beta-carbolinas pueden bloquear estos efectos, produciendo convulsiones y
ansiedad. Se forma a partir de la glucosa que origina ácido glutámico.
La enzima glutámico-decarboxilasa (GAD) lo transforma en GABA, que es
destruido por la gabaaminotransferasa (GABA-T) en ácido succínico. La
GAD está en interneuronas, riñón, hígado, páncreas, ganglios autónomos,
epífisis e hipófisis posterior. La GABA-T tiene una distribución similar
a la de la MAO: mitocondrias, médula espinal, nervios craneales,
cerebelo, células de la glia y células ependimarias productoras de
líquido cefalorraquídeo. Aumenta el turn-over de acetilcolina,
disminuye la prolactina y el factor liberador de corticotrofina, y
aumenta la hormona de crecimiento. En la corea de Huntington existe una
degeneración de las neuronas gabaminérgicas de los núcleos de la base,
lo que ocasiona la producción de agitados movimientos irregulares, que
sólo al comienzo de la enfermedad pueden reprimirse voluntariamente. Su
administración por vía oral o parenteral es ineficaz, ya que no se une a
las proteínas ni puede pasar la barrera hematoencefálica.Aminoácidos
excitatorios: glutamato y aspartato El glutamato es la forma aniónica
del ácido glutámico y con el aspartato constituyen los denominados
aminoácidos excitatorios (EAA).Tienen tres tipos de vías:a) las que
parten de la corteza y se dirigen al estriado y al hipocampo (en
especial receptores no-NMDA),b) las del bulbo olfatorio que se dirigen a
la corteza piriforme, tubérculos olfatorios y amígdala, yc) los
circuitos neuronales situados en el tubérculo cuadrigémino superior y en
el cerebelo. Están involucrados en la memoria, la isquemia y las
crisis de epilepsia. Se sintetiza a partir de la glutamina alimenticia a
través de la glutaminasintetasa y puede convertirse en GABA
(neurotransmisor inhibitorio) por la glutámico-decarboxilasas. El
ingreso del calcio a la neurona postsináptica y la liberación retrógrada
del óxido nítrico realimenta la síntesis del glutamato y es la base de
la coactivación de dos neuronas, base para el almacenamiento de la
memoria de largo plazo (ver también cap. 13). El fenómeno "del
restaurante chino", producido por la ingesta copiosa de glutamatos,
produce sensación de opresión en la nuca y el tórax, cefaleas, náuseas y
dolores abdominales; puede llegar a crisis epilépticas. El glutamato
una vez liberado a la sinapsis puede unirse a los receptores
NMetil-D-Aspartato (NMDA) o a los no-NMDA; puede se recaptado por la
glia para se almacenado en las mitocondrias donde integrar el ciclo de
Krebs como base energética o puede recaptarse de forma presináptica
ligado a los canales iónicos por las neuronas (en especial del
hipocampo) y por los astrocitos de la glia.Existen diferentes tipos de
receptores: a) ligados a canales iónicos, intervienen en los procesos
de memoria a través de la potenciación de largo plazo (long term
potentiation, LTP), en las neuronas del hipocampo:- N-Metil-D-Aspartalo,
NMDA (5 subtipos): poseen una alta permeabilidad a la entrada de sodio y
calcio, puede ser bloqueado por el magnesio;- no NMDA: quiscalato,
kainato y AMPA (alfa amino 3- hidroxi, 5-metil, 4-isoxasol propiónico).
El AMPA presenta dos subtipos uno rápido (que potencia la estimulación) y
otro lento, ambos regulan la entrada del sodio y la salida del potasio.
El aniracetam, retarda el cierre del canal iónico, del receptor AMPA
(ver cap. 16).b) metabolotrópicos:- se activa por el glutanmato y
depende de las oscilaciones del cloro. Actúa por el sistema de segundos
mensajeros: formación de inositol trifosfato (IP3), e inhibe la
adenilcicalsa y el AMP cíclico. El almacenamiento el glutamato en las
vesículas sinápticas depende de una bomba ATPasaLos bloqueadores no
competitivos más conocidos son los anestésicos ketamina y fenilciclidina
(PCP) y actualmente la memantina (ver cap. 16), se la utiliza como
neuroprotector. La PCP es una droga adictiva que puede provocar la
aparición de síntomas psicóticos y exacerbar los de la esquizofrenia.
Se lo considera asociado a la memoria y a la hipoxia. La estimulación
del receptor NMDA provoca el ingreso de iones cálcicos en la neurona con
el peligro de muerte celular. El magnesio y el MK-801 pueden bloquear
esta acción. No se debe olvidar que el ácido caínico se utiliza en
farmacología experimental como destructor del soma neuronal. El ácido
caínico y el glutamato en dosis altas pueden provocar la muerte neuronal
en regiones circunscriptas. Por ejemplo, la esclerosis lateral
amiótrofica se la trata con antagonistas glutamatérgicos.Taurina Es un
ácido sulfónico producido por la hidrólisis del ácido taurocólico de la
bilis; es un aminoácido inhibidor. Se la relaciona con propiedades
antiepilépticas.Adenosina La adenosina es un nuclesósido formado por un
azúcar (la ribosa) en combinación con una base purínica (la adenina).
Puede ligarse a una, dos o tres uniones fosfóricas (AMP, ADP, ATP). La
degradación del ADN y ARN producen este nucleósido cuya catabolismo
forma las xantina, que se excreta como ácido úrico.. Ver el cuadro 16:
Se caracteriza por ser un modulador de la entrada citotóxica del calcio
a la neurona. Dado que es un metabolito del ATP que puede ser liberada
por cualquier neurona y ser captada por las neuronas y la glia por su
receptores específicos. Al activar los canales de potasio y cloro,
impide la despolarización excesiva que realiza el calcio, a través de
los aminoácidos excitatorios (NMDA). Ello se nota, en especial, en los
traumatismos craneanos e insuficiencias vasculares que producen
alteraciones degenerativas. Ése es el motivo por lo que se lo considera
un neuroprotector. Los astrocitos que mantienen una recaptación
permanente de potasio y de aminácidos excitatorios (glutamato) impiden
una despolarización neuronal excesiva con el peligro, por ejemplo, de
generar convulsiones.Se conocen diferentes tipos de receptores:A1: se
localiza pre y postsinápticamente, es mediado por la proteína G de
manera inhibitoria ya que bloquea a la adenilciclasa, que es la enzima
generadora de AMP cíclico. Posee efectos centrales analgésicos,
sedativos, anticonvulsivantes y ansiolíticos.A2a: localizado en zona
donde existe la dopamina (estriado y putamen).A2b: de menor afinidad por
la adenosina, se lo compara con el A3. Participa de la regulación de la
interleuquina-6 en el astrocitoma.A3: necesita de altas concentraciones
de adenosina para ser estimulado. Todos los bloqueantes de adenosina
Al empeoran los procesos isquémicos en tanto que los agonistas los
mejoran (neuroprotectores) (ver cap. 16). Las bloqueantes de adenosina
más conocidos son las formaciones que constituyen las aminopurinas y las
metilpurinas. Las más conocidas son cafeína, teobromina y teofilina,
que son antagonistas de los receptores adenosínicos, y que poseen
propiedades estimulantes a nivel central. Existen estudios con agonistas
de la adenosina como la propentoxifilina (que actúa como
antifósfodiesterasa), que estimula al ARN mensajero a la producción de
factores neurotróficos.Las benzodiazepinas poseen efectos sinérgicos con
la adenosina.1-15. NeuromoduladoresLos neuromoduladores se caracterizan
por atenuar o amplificar las señales sobre grupos neuronales. Las
prostaglandinas son ácidos grasos, que existen normalmente unidos a las
membranas celulares, de casi todas las células del organismo. Para su
liberación, es necesaria la acción de una fosfolipasa que se activa por
influencias humorales, hormonales y nerviosas. Se conocen numerosos
tipos de prostaglandinas (A, B, C, etc.) que actúan sobre diferentes
órganos efectores (útero, pulmón, etc.). La prostaglandina E, aislada
de las terminaciones nerviosas, inhibe la liberación de noradrenalina y
facilita la aferencia de estímulos dolorosos. Dado que no puede ser
inactivada rápidamente por el sistema nervioso, su rol sería el de
modulador. Su acción es antagonizada por la aspirina y otros
analgésicos. Su liberación es favorecida por la morfina y sustancias de
tipo tiramínico o feniletilamínico (queso, alcohol, chocolate, etc.).
Los fosfolípidos, a través de la fosfolipasa (PLA-A 2), forman el ácido
araquidiónico, que genera las prostaglandinas. Éstas actuarían como
receptores de membranas, en la transmisión intermembrana y como segundos
mensajeros.Características de diferentes receptores(receptor = proteína
que reconoce al neurotransmisor)
1-16.
InmunoneuropéptidosComunicación bidireccional: Las inmunoneuropéptidos
y hormonas son transmisores (ligandos) que actúan a distancia: las
células inductoras que las secretan no se hallan en contacto directo
con las células inducidas o blanco que las reciben. Se clasifican de
acuerdo a su origen, tipo de acción y peso molecular. Se conoce que
varios tipos de neuropéptidos son producidos por las células del sistema
inmune. Se han reportado sustancia P, calcitonina, colecistoquinina,
neurotensina, prolactina, melatonina, directamente relacionadas con
linfocitos y fundamentalmente con la acción de las células natural
killers (NK), los linfocitos B y T, macrófagos y neutrófilos.
Actualmente, el término neuropéptido ha caído en desuso y se lo ha
reemplazado por el de inmunoneuropéptidos. Las células inductoras
pueden producir ligandos que actúen sobre células blanco o "target":- a
distancia: inmunoneuropéptidos y hormonas (secreción hormonal),- en las
cercanías: inmunoneuropéptidos y hormonas (secreción paracrina)- sobre
la misma célula: inmunoneuropéptidos (secreción autocrina). Existen
péptidos y hormonas que se sintetizan en diferentes regiones del
hipotálamo (Iímbico, endocrino y posterior), para lograr la estimulación
de la hipófisis anterior o posterior cuya secreción liberará las
hormonas de los órganos efectores periféricos (ver cap. 2).Proceso de
proliferaciónPueden existir migraciones neuronales inadecuadas de origen
virósico: es una de las hipótesis a la que se atribuye la etiología de
la esquizofrenia. El proceso de proliferación normal ocurre cuando las
células matrices (matrix cells) se distribuyen selectivamente,
permitiendo alcanzar a las células posteriores, el destino biológico
apropiado de acuerdo a los factores estructural, codificacional y
funcional. De esta forma, las células matrices contienen el mapa
genético, por donde deberán desplazarse las células venideras de acuerdo
a su tipo celular. Las células matrices son altamente sensibles a
diferentes noxas teratogénicas, como por ejemplo son la hipotermia, los
metales, los fármacos, la hipoxia, la desnutrición y las radiaciones.
Existen inductores de proliferación celular paracrinos (se secretan en
células vecinas) y endocrinos (se secretan en células a distancia), que
actúan por intermedio de receptores citoplasmáticos:- Las somatomedina
secreta en el hepatocito como respuesta a la hormona de crecimiento.
Estimula la proliferación cartilaginosa.- El factor de crecimiento
nervioso (NFG) se secreta de forma paracrina. Tener en cuenta este
proceso de vulnerabilidad de las células matrices es de fundamental
importancia para la psicofarmacología clínica, ya que las acciones de un
fármaco, o la asociación de diferentes moléculas, podrían producir
alteraciones reversibles o irreversibles. Si se altera el mapa, se
producirá una alteración de la migración celular; es decir, células con
una tipología de unidad A arribarán a una zona prevista para células de
unidad B. Este atipismo citoarquitectónico, podría producir daños
inmediatos o detectables recién en la pubertad, precisamente, cuando los
mecanismos de autonomía del yo, requieran de la más absoluta
disponibilidad cerebral, para hacer frente a las crecientes exigencias
del medio. Por ejemplo una de las teorías de la etiología de la
esquizofrenia, es la que atribuye la enfermedad a una migración anormal
de células especializadas hacia la corteza entorrinal, produciéndose un
disbalance celular entre corteza entorrinal y área córtico-subcortical.
Los psicofármacos podrían alterar la vida intrauterina, como lo
demuestran los cambios en la conductibilidad nerviosa, en la alteración
de la afinidad y especificidad de los receptores (de cerebro y placenta)
y en la disminución de la concentración de mielina (con la alteración
del proceso de mielinización, que afectaría la velocidad de conducción
nerviosa). La exposición materna al virus de la influenza en el año
1955 aumentó el porcentaje de esquizofrenia. El 80 % de las madres de
hijos esquizofrénicos estuvieron expuestas al virus de la influenza. En
la actualidad se identificó a los virus que dependen del sistema de
comunicación bidireccional (inmunoneurobiológico), y que pueden afectar
la migración celular, debido a un cambio del mapa genético de las
células matrices. También otras noxas pueden alimentar el porcentaje de
la esquizofrenia: infecciones dermatológicas simples, tratadas
inadecuadamente puede inducir en la progenie, un aumento del porcentaje
de esquizofrenia y una aberración dermatológica en manos y en pies; el
uso perinatal de aspirina alimenta el riesgo de esquizofrenia
presumiblemente por modificaciones del flujo en diferentes regiones
cerebrales; la infección virósica del trigémino asciende por vía
trigeminal al temporal medio y de allí al cerebro límbico, produciendo
síntomas psicóticos a veces de carácter irreversible (la distancia entre
la mucosa nasal al córtex temporal es de sólo 15 mm).1-17. Apoptosis y
necrobiosis patológicaLa muerte celular programada (apoptosis) se
produce por activación genética, al cesar la producción de factores
tróficos de células vecinas y la apoptosis aberrante por una falla
genética en algunas células. Normalmente, existe una muerte celular
programada genéticamente (apoptosis), que se produce al faltar factores
proteicos tróficos de origen paracrino. Se activa la fosfolipasa C, que a
través del IP3 produce aumento de calcio y de endonucleasas, que
fragmentan al ADN, desarma el citoesqueleto, compacta la cromatina,
produce vesículas apoptósicas, que finalmente son digeridas por
macrófagos. La alteración del código proteico en macrófagos se puede
producir por una alteración, por ejemplo viral: si se altera la proteína
GP-120-macrófago, se produce una aberración en el programa de poda
celular de sinapsis o neuronas redundantes o aberrantes debido al cambio
del "blueprint" de la información del macrófago y su acción (esta
necrobiosis es una apoptosis patológica). El resultado final de esta
apoptosis y necrobiosis es que los macrófagos no discriminan entre
células vivas (células con adecuación neuroespecífica) de células
redundantes o muertas. Sin embargo, factores exógenos o endógenos pueden
inducir una falla genética en los macrófagos produciendo una
fagocitación aberrante. Un ejemplo de ello podría ser la alteración
genética de los macrófagos, que produce una modificación en la lámina
medular superior del girus hipocampal que ocasionaría la producción de
síntomas esquizofrénicos. Otra manera de alterar el código genético son
los cambios que puede sufrir la región del ADN, llamada el complejo
mayor de histocompatibilidad, que son proteínas que marcan a las células
de tal manera como para poder reconocerlas de las extrañas. Al no poder
diferenciarlas (ya sea por alteraciones genéticas o por otro tipo de
noxas) se genera la autodestrucción celular como, por ejemplo, son las
enfermedades autoinmunes (lupus, tiroiditis, etc.).1-18.
Psiconeurobiología de las acciones terapéuticas y efectos secundariosLa
eficacia y la mayor amplitud en el rango de respuesta de un
psicofármaco, no teniendo en cuenta aquí los factores inespecíficos,
dependen de las siguientes acciones biomoleculares:1) Elección adecuada
de la molécula.2) Dosis suficiente.3) Tiempo suficiente.4) Asociación
adecuada.5) Previsión de la interacción molecular con otras drogas.6)
Previsión de efectos secundarios.7) Estratificación del grupo etario al
que se le administra el psicofármaco (edad, estado clínico, tipo de
respuesta a tratamientos anteriores).8) Exotoxicosis (evaluación de
consumo de sustancias: alcohol, cocaína, marihuana, ácidos, opioides,
etc.; como así también: té, café, bebidas de tipo colas, cigarrillos).9)
Dosificación diaria (cuanta menos dosis mejor), y10) Estrategia de
potenciación.1-19. Eficacia psicofarmacológica según la regulación de la
expresión genéticaLa duración de los efectos psicofarmacológicos de
largo plazo, dependen del neuroaprendizaje, de la neuroplasticidad y de
la transcripción genética celular, que haya logrado realizar la
neurona. Para que no cese la acción terapéutica de un psicofármaco, un
vez que se suspende su administración, tiene que haber logrado
interdigitar una estimulación persistente, llamada "full blond", de
manera tal de haber generado sucesivamentea) un "efecto de memoria" o
neuroaprendizaje,b) una "transcripción genética", yc) una
"neuroplasticidad". De esta forma, la célula "aprendió" un nuevo
mensaje, que fue introducido por un ligando exógeno.NeuroaprendizajeLos
cambios en la conducta se atribuyen a las modificaciones de largo plazo
mediados por la potenciación a largo plazo y la transcripción genética.
Un estímulo externo o interno, ya sea provocado por factores
ambientales (estrés) o por un psicofármaco, produce sobre la neurona un
quantum de energía que se transforma en información. La misma puede,
según su persistencia y su codificación química, alterar en forma
transitoria o permanente el funcionamiento celular. La memoria celular
es una característica por la cual la célula no puede convertirse en otro
tipo celular. Las neuronas como no se dividen permanecen así hasta su
muerte biológica. Pero, a través de los cambios en la síntesis de
proteínas pueden acumular memoria y nuevos aprendizajes en el cerebro.
Los estímulos agudos, pero de corto plazo, tienden a producir
modificaciones de carácter cuantitativo. Es decir, podrán aumentar o
disminuir la densidad de los sitios de receptores, y por medio de
fosforilaciones proteicas actuar sobre la memoria a corto plazo. En
cambio los estímulos de largo plazo, tienden a producir cambios
estructurales ya que modificarán el código de transcripción genética y
permitirán mantener la memoria a largo plazo a través de la modificación
proteica permanente. Uno de los mecanismos conocidos de
neuroaprendizaje, a través de la investigación de invertebrados, es la
potenciación de largo plazo (LTP, long term potentiation). La LTP
consiste en un aumento de las respuestas postsinápticas, luego de
estimulaciones presinápticas continuas. Es necesaria una estimulación
sostenida: debe ser breve (menor a un segundo), pero de frecuencia
elevada (superior 100 Hz). Para representar este nivel de intensidad se
la podría equiparar al funcionamiento de un motor a 6.000 revoluciones
por minuto, pero en el término de un segundo. Este mecanismo es
importante para la fijación de los engramas mnésicos a largo plazo. Los
engramas son los cambios neuronales que se producen durante el proceso
de fijación de la memoria (considerada como tal al registro, fijación y
consolidación de una conducta aprendida). El LTP es un mecanismo de
potenciación de la memoria para su almacenamiento y depósito. Este
refuerzo de la acción entre neuronas pre y postsinápticas es el soporte
necesario para la función mnésica. La coactivación de dos neuronas en la
sinapsis (de manera que la actividad de una se transfiera a otra)
constituye la base de la eficacia sináptica para el recuerdo y la
neuroplasticidad neuronal. Es necesario, a nivel postsináptico, la
activación de los receptores N-Metil-D-Aspartato (NMDA) -que por vía
glutamatérgica activan los canales iónicos y permiten la entrada del
calcio- y, a nivel presináptico el aumento del glutamato. Luego
continuará la cadena de fijación, a través la activación de las
proteinoquinasas y calmodulina-Ca dependientes. Se demostró que el LTP,
existe en el hipocampo y se caracteriza por la facilitación sináptica.
La destrucción del hipocampo produce amnesia, con pérdida de la memoria
de lo ocurrido en las últimas semanas y la imposibilidad para incorporar
las nuevas adquisiciones de memoria a largo plazo. Necesita de la
integridad de los circuitos emotivos (límbicos), ya que se recuerda lo
que se fija con bases emocionales. Por lo tanto deberá existir un
sistema de señales retrógrado neuronal de estimulación presináptica, que
difunda desde la postsinapsis. Se atribuye esta acción al óxido nítrico
(NO), que se genera a partir de la óxido-nítrico-sintetasa y es
recaptada por la terminal presináptica. El óxido nítrico estimula la
guanilato-ciclasa que convierte el GTP en GMP cíclico. También estaría
implicado es este mismo proceso el ácido araquidónico. Esta
potenciación requiere la síntesis de nuevas proteínas, de manera
continua que dependen, a su vez, de la transcripción genética. Un dato
muy importante para la psicofarmacología es que el ADN, que contiene el
blueprint celular, no sólo permite la transmisión de la información de
una a otra generación, sino que también es función del ADN, reponer la
información dentro de la célula requerida, manteniendo entonces, un
estado de neuroaprendizaje y neuroplasticidad.Transcripción genética El
proceso de transcripción consiste en la síntesis de ARN, a partir de los
moldes del ADN y el proceso de traducción en la síntesis proteica a
partir del ARN transcripto mensajero. El material hereditario se
encuentra en los cromosomas, donde existe el ácido desoxirribonucleico
(ADN), que contiene toda la información genética. Se encuentra en el
núcleo y las mitocondrias. El ADN está formado por una larguísima cadena
de nucleótidos constituidos a partir de un azúcar (pentosa), una de las
cuatro bases (pirimídicas o purínicas), unidas por fosfatos de alta
energía. Se considera al cromosoma un texto escrito con un alfabeto de
cuatro letras y los nucleótidos serían como los números del 0 al 9,
utilizados para los registros telefónicos. La múltiple variación de los
dígitos, encierra las diferencias de los mensajes a transcribir, un
segmento escrito para esta forma de transmisión se lo llama gen. La
función de esta transmisión en la fabricación (síntesis) de proteínas,
que a su vez están formados por la combinación de alrededor de 20
filamentos diferentes llamados aminoácidos. El orden de los nucleótidos
del ADN en un gen determina la secuencia de los aminoácidos en la
proteína, codificada por ese gen en particular. Cambios, pérdidas,
errores o añadiduras en la transcripción de los nucleótidos, en un
segmento del ADN, pueden cambiar la función del gen y transmitir esta
falsa información a la descendencia: esto se llama mutación. La energía
que utilizan todas la células para realizar su trabajo específico es
tomada del nucleótido adenosín trifosfato (ATP), que almacena la energía
"cargada", que al liberar energía (el fosfato) se "descarga" y se
convierte en adenosindifosfato (ADP). El ATP es producido en las
mitocondrias, consiguiendo de esta forma almacenar gran cantidad de
energía en un espacio sumamente reducido (cuadro 16). Los alimentos,
degradados por enzimas son oxidados en las mitocondrias para obtener esa
energía. Las mitocondrias, que se originaron de bacterias, funcionan
simbióticamente con las células humanas. Están controladas por un gen
propio de 16.000 nucléotidos que se transmite por vía materna. La
decarboxilación oxidativa, el ciclo de Krebs y la fosforilación
oxidativa que se lleva a cabo en esta fábrica de energía mitocondrial,
libera anhídrido carbónico y agua sólo en presencia del oxígeno, que le
llega por vía aeróbica. La fosforilación oxidativa, como se verá más
adelante, es la vía más importante para la acción psicofarmacológica a
largo plazo mediado por este tipo de transcripción genética. La
información codificada en el ADN tiene los siguientes elementos: dos
cadenas polinucleótidas; una azúcar, desoxirribosa; bases nitrogenadas
pirimídicas, la citosina y la timina; bases purínicas, adenina y
guanina; uniones fosfóricas; y una enzima hidrolítica, la
desoxirribonucleasa. En cambio, la información que codifica el ARN se
diferencia del ADN en que tiene una sola cadena polinucléotida; otro
azúcar, la ribosa; bases pirimídicas diferentes, citosina y uracilo en
lugar de citosina y timina; y enzimas polimerasas, en lugar de las
desoxirribonucleasas (ver cuadro). A través de estos nucleótidos, el
ADN tiene la secuencia de la información genética. Esta información es
"migrada o transcripta " al ARN, dentro de un proceso conocido como
transcripción nuclear (ARN mensajero, ARNm). Ello tiene como objetivo, a
través de la codificación de los nucleótidos, la síntesis de
determinados aminoácidos y finalmente la síntesis proteica
(traducción). El proceso de traducción se realiza en una parte del
citoplasma (citosol). Por ejemplo, una secuencia de nucleótidos, que
podría ser C-A-T-C-T-C, puede quedar convertida en tina secuencia
C-T-A-G-T-C, y si bien se están usando la misma cantidad de celdas y el
mismo tipo de nucleótidos, al cambiar la combinación, se modificará el
código genético que luego el ARN a través de su brazo mensajero y su
brazo transcriptor, enviará a la proteína,Existen tres clases de ARN:a)
mensajero (ARNm): lleva la secuencia proteica, tomada del ADN nuclear;b)
ribosómico (ARNr): une los aminoácidos en secuencias determinadas para
formar las proteínas;c) de transferencia (ARNt): transporta y adapta la
secuencia del ARN en el ribosoma. El gen tiene diferentes unidades: el
"promotor", que indica a partir de que nucleótido se debe iniciar la
transcripción y las "secuencias reguladoras y de terminación", que
señalan a partir de dónde se deben hacer los cortes de copia. El ADN ha
resuelto codificar la secuencia de aminoácidos sólo en tres tripletes de
su base llamado codones. Existen secuencias de nucleótidos totalmente
utilizables para el ARNm (exones), y nucleótidos de secuencias
superfluas (intrones), que serán eliminadas del ARN, al salir de núcleo
celular. De esta manera la secuencia del ARN, será totalmente
utilizable. Este proceso produce una migración informativa hacia las
proteínas y cambio de la expresión genética de la célula (proceso de
traducción). Para este proceso es necesaria la participación de los
llamados factores de transcripción (FT). Éstos son proteínas complejas
capaces de activar al "promotor" y su secuencia nucléotida. El promotor
tiene 2 secuencias de nucleótidos: "TATA (timina-adeninatimina-adenina)
y CAAT (citosina-adenina-adenina-timina). Estas secuencias de
nucleótidos se encuentran a 25 bases, corriente abajo, del sitio de
transcripción y juntamente con los factores de transcripción y las
polimerasas 1 y 11 son las responsables de la transcripción genética.
El proceso se inicia cuando el Factor de Transcripción IID, por medio de
la Tata Binding Protein (TBP) altera la cromatina en el promotor, que
de la forma rectilínea pasa a tener un ángulo de 100', lo que provoca la
atracción de las ARN-polimerasa II. Esta polimerasa se fosforila, por
la donación que recibe de fosfatos desde el ATP, y provoca la apertura
de la doble hélice del ADN, señal de comienzo de la síntesis del
ARNm.1-20. ProtoncogenesSon considerados genes que pueden ser
modificados por los neurotransmisores. Sin embargo, dentro del proceso
de transcripción existen factores de represión o de rechazo de la nueva
información llamadas proteínas represoras. La secuencia de transcripción
puede interrumpirse por la acción de estas proteínas represoras que
pueden ser de diferentes tipos:- tipo A: genes inmediatos (Inmediate
Early Genes, IGEs), y- tipo B: proteínas transcriptoras "cis". Se los
llama genes inmediatos, porque su transcripción puede ser activada
inmediatamente y de manera transitoria sin necesidad de la síntesis de
nuevas proteínas. Incluye las familias fos, jun y zif 268. Dado que
estas familias de genes se las encontró en virus se las diferenció de
ellos adicionando la letra c en lugar de la v: c-fos y c-jun en lugar
del tipo virósico denominado v-fos y v-jun. En el cerebro, se encuentran
el c-fos y el c-jun, que inducirían cambios en la regulación
sináptica. Se lo llamó c-fos como siguiente en la lista de los sarcomas
osteogénicos FBJ y FBR. Codifica fosfoproteínas nucleares que modulan a
otros genes. Responde a estímulos como son los neurotransmisores y a
diversos factores de crecimiento. Es considerado un tercer mensajero en
el sistema de transducción celular. El c-jun, llamado así por un
investigador japonés, que lo descubrió y abrevió el nº 17 en japonés
(ju-nana), que correspondió al orden numérico, sobre otros 30 oncogenes
inductores de sarcomas en pollos. El c-jun se liga al factor de
transcripción proteico A-P-1, encargado de transmitir información
celular a través de las proteinoquinasas y al c-fos lo que les permite a
ambos incrementar el control sobre otros genes actuando ambos como
"terceros mensajeros". A estas formas se las denomina habitualmente
protooncogenes, ya que la mutación de los mismos en seres humanos
produce un aumento de proliferación de células cancerosas (oncogenes).
Sólo en especies avícolas se demostró el desarrollo de cáncer a partir
de la inyección de protoncogenes virósicos (sarcoma de pollos). Por
ejemplo, un protooncogen fos combinado con la acción del ARN mensajero
es traslocado y transformado intracitoplasmáticamente, donde el producto
de su forma proteica (Fos) inicia una serie de operaciones tendientes a
la modificación de la expresión genética. En este proceso, el Fos
(derivado proteico del oncogén fos), una vez dentro del núcleo celular y
con la participación de Jun (factor de transcripción), se ligaría a
sitios de regiones genéticas, en determinadas partes de la secuencia del
"promotor" iniciando de esta forma la regulación, relacionada con la
modificación de procesos que incluyen a segundos y terceros mensajeros.
Por ejemplo los genes de las proencefalinas y los de la
tirosina-hidroxilasa. Los protooncogenes codifican numerosas proteínas:
factores de crecimiento, el receptor citosólico de la hormona tiroidea,
proteínas nucleares, etc. La proteínas formadas por los protooncogenes
se las designa con la primera letra en mayúscula: Fos y Jun. El fos ARN
mensajero es translocado en el citoplasma para la producción de la
proteína Fos, para pasar luego nuevamente al núcleo y ligarse junto con
el Jun. La despolarización neuronal (glutamatos, TEC por ejemplo) o la
actividad de ciertos psicofármacos induce la formación de Fos, en
ciertas regiones cerebrales (tálamo, áreas sensitivo-corticales). El
c-fos y el c-jun son generalmente activadores de la transcripción, pero
dentro de los miembros de la familia Fos, se encuentran los C-Fos/jun-B,
que contienen Fos tipo B y que pueden reprimir la transcripción.
Algunos genes contienen elementos cis-reguladores, que se ligan a la
proteínas represoras de la transcripción. A diferencia de los elementos
trans (factores de transcripción), que pueden estar en cualquier lugar
del genoma, la presencia de elementos cis, en una determinada célula,
bloquea la expresión genética de todos esos genes para ese grupo
celular. Los cis son proteínas especializadas, que forman parte de los
sitios de ligaduras, dentro de los genes, para que se genere la
transcripción. La afinidad de la unión no siempre será positiva,
pudiendo esta proteína reprimir el mensaje, y rechazar el intento de
transcripción. Su calidad de represión podrá ser benigna o maligna, ya
que si el estímulo es la transcripción de un atipismo celular -generador
de una enfermedad oncológica o de carácter viral-, la represión será de
carácter benigno, pues estará al servicio de la resistencia y de la
defensa del anteproyecto celular o blueprint. Una vez que las
polimerasas tipo II activan los factores de transcripción (TF), pueden
ocasionar los siguientes cambios de señales, que actúan a nivel
celular:a) corrección de lo que la célula hace mal (efecto de las drogas
terapéuticas);b) funcionamiento de manera equivocada o aberrante
(efecto por alteración viral, depresiones, estados de sobreexcitación,
por abuso de sustancias, etc.);c) modificación del blueprint, alterando
el genotipo y el fenotipo, produciéndose un atipismo (células
tumorales). Es muy importante conservar lo más intacta posible la señal
celular, para evitar enfermedades psiquiátricas, para no promover
alteraciones génicas que puedan producir: variaciones inmunológicas,
afectando a los linfocitos B y a las células T y NK; para evitar
variaciones celulares o metabólicas, que tiendan a la proliferación y al
desarrollo del factor de proliferación tumoral (TGF), en el paciente
oncológico.NeuroplasticidadLos neurotransmisores pueden inducir cambios
en la habilidad de aprender y adaptarse del cerebro, fundamentalmente, a
través de las fosforilaciones proteicas y transcripciones genéticas.
La plasticidad es la capacidad de las células embrionarias primitivas
para adecuarse al ambiente inmediato. En relación con la vida adulta,
sería la capacidad de reconstrucción de tejidos o de la restauración de
su parte perdida. Sin embargo, sólo las neuronas adquieren un nivel tan
desarrollado de bioaprendizaje, diferenciación y complejización de
funciones. La neurorregeneración, el neuroaprendizaje y el
neurodesarrollo se concebían, hace muy poco tiempo, hasta la
finalización del período evolutivo, luego del cual la neurona se
comporta con variaciones cuantitativas, sensible a los cambios de
estímulo, pero siempre dentro de un marco de estabilidad, sin que se
produzcan cambios de lo aprendido en lo que respecta a la memoria
neuroquímica. La neuroplasticidad sería la capacidad de la neurona de
inducir cambios internos, que la llevarían a un proceso de
neuroadaptación y neuromodulación, a través del cual podría cambiar o
reaprender el tipo de respuestas que brindaría al medio. Este proceso
podría ser rápido o de largo plazo, determinado por dos mecanismos:a. la
fosforilación de proteínas, yb. la regulación transináptica genética.
El bloqueo a largo plazo producido por psicofármacos, que antagonizan a
ciertos receptores (por ejemplo, el bloqueo de la dopamina por los
antipsicóticos), induciría a la neuroplasticidad. Esta persistencia de
la acción sobre el receptor llevaría, en el largo plazo, a una
modificación en la expresión genética. Estas modificaciones en los
cambios de la sensibilidad del receptor, mediadas por el efecto de
drogas, podrían servir para explicar sus efectos terapéuticos y
colaterales.
También son posibles cambios neurofisiológicos a
través de la modificación de la experiencia (estrés, psicoterapias,
socioterapias). En realidad los cambios proteicos producidos
por la fosforilación no implican cambios en la síntesis proteica, de
allí que se pueden expresar los cambios celulares de manera rápida.
Existen receptores de membrana que producen señales intracelulares luego
de fosforilarse, ellos son:1) la tirosinaquinasa: fosforila la tirosina
citosólica y aumenta la conversión de tirosina en dopa,2) la serian
terminan: fosforila a serinas y treoninas, y3) la guanilatociclasa:
convierte GTP en GMP cíclico. Las proteínas fosforiladas alteran
rápidamente su carga eléctrica porque los grupos fosfatos están cargados
muy negativamente, lo que altera la conformación de la proteína y
permite que interactúe con otras moléculas y canales iónicos. Así por
ejemplo el receptor beta-adrenérgico disminuye su afinidad por la
noradrenalina. La regulación transináptica genética se hace a través de
las proteínas CREB (Cyclic Response Element Binding), consideradas
terceros mensajeros, que se ligan a una parte determinada del ADN
(llamada elemento AMP, que contiene una determinada secuencia de
nucleótidos), y fosforiladas, por proteinoquinasas intranucleares,
actúan sobre proteínas del tipo FOS o cuartos mensajeros.1-21.
ResumenCuando la ARN-polimerasa se une al "promotor", se fosforila por
el factor de transcripción; luego se libera de ellos y permite abrir la
doble hélice del "ADN marcado" por el promotor, para iniciar la síntesis
del ARN mensajero. La acción de los psicofármacos debe ser de largo
plazo para permitir mantener las respuestas conductuales modificadas en
el tiempo. Las acciones psicofarmacológicas deberán relacionarse en el
futuro con los siguientes nuevos conceptos:1) Ingeniería de la expresión
genética.2) Comunicación bidireccional.3) Comunicación cruzada y de
retroalimentación ("cross talk y feedback ").4) Corriente del flujo
informativo ("information flows").5) Anteproyecto celular del ADN ("blue
print "). Los segundos mensajeros (AMPc, GMPc, Ca, IP3, DAG) tienen
importantes interacciones entre sí ("cross talk), ya que ellos son
capaces de modificar las proteínas a través de actuar sobre diferentes
enzimas intracelulares. Las funciones más importantes del ADN son las
de conservar, retener, proteger y preservar el anteproyecto celular o
"blue print ". La estructura del ADN está compuesta por un hélix y dos
hebras ("stands"). Cada hebra está compuesta por estructuras
nucleótidas, en donde se carga la información genética. La información
contenida en el ADN puede ser expresada por el ARN o por proteínas
especializadas. La estructura del ADN es rígida, mientras que la
estructura del ARN no lo es; por tal motivo, este último es el encargado
de la transferencia informativa, ya sea a través de su forma mensajero
(m), ribosomal (r) o transferencial (t). En el proceso normal, el flujo
informativo está determinado por la transcripción del ADN hacia el ARN
(proceso nuclear), mientras que la traducción está producida por el ARN
hacia proteínas especializadas (proceso citosólico). Para que una célula
conserve su tipificación, debe conservar su estructura rígida y
especializada. Se pudo demostrar que el estrés, puede producir
modificaciones en los protooncogenes y especialmente en el c-fos.
Cambios permanentes que induzcan modificaciones en los sistemas
noradrenérgicos, dopaminérgicos, acetilcolinérgicos, glutamatérgicos,
así como también en la hormona de crecimiento, el calcio, los
inmunoneuropéptidos y los glucocorticoides, podrían degenerar el proceso
normal de una célula y afectar su tipificación y/o función. El estrés
puede producir alteración del c-fos o del c-jung que tendrían directa
repercusión en el flujo informativo, ya sea en el proceso nuclear de la
transcripción (ADN a ARNm) o citosólico, de la traducción (síntesis
proteica). Los procesos depresivos graves o las estimulaciones
ambientales fuertemente estresoras (procesos de ansiedad generalizada
derivados o no de un PTSD), pueden modificar los agentes nucleótidos del
strand del ADN o alterar las hélix de azúcares fosfato, modificando y
alterando su función del blueprint celular. Para que las modificaciones
del proceso de transcripción del ADN lleguen al ARN es necesario una
serie de pasos:- A través del elemento exon (transcriptor de
codificación genética), se induce un cambio de programa en el mensaje
del ARN, que transmitirá a través del intron.- Cuando el intron quede
atrapado por una enzima, que le devolverá al ARN su ligadura con el
exon, se transcribirá (traducirá) la información a organelas ribosómicas
extranucleares, para efectuar la síntesis de la secuencia de
amioácidos, que al unirse a través de sus uniones peptídicas,
modificarán finalmente las proteínas especializadas, originándose el
peligrosísimo cambio de expresión celular.Este cambio puede ser: 1)
Funcional: no determinará que la célula altere el blue print (o sea su
anteproyecto original), pero puede, aun conservando su genotipo,
comenzar con cambios funcionales. Si se trata de una célula neuronal,
sus efectos clínicos podrían ser: depresión recurrente, ataques de
pánico, estados de irritabilidad permanente, inducción a modificaciones
inmunológicas. Si se trata de una célula común, cualquiera de estas
modificaciones pueden repercutir tanto en la génesis del cáncer [vía
modificación de las células natural killers (NK) o linfocitos TI, como
en el paciente oncológico [vía activación indirecta producida por un
aumento de los glucocorticoides, alteración en la síntesis de prolactina
y melatonina, disminución de la respuesta inmunoantitumoral, afectando
directamente el factor de crecimiento tumoral (TGF) ]. 2) Definitiva:
la alteración en el blue print modifica el fenotipo y genotipo celular.
Se puede generar el conocido proceso de atipización celular, asociado a
la enfermedad oncológica. Los estímulos estresantes, los factores
tóxicos ambientales, los efectos farmacológicos de algunas drogas,
pueden modificar patológicamente a las señales intramembranas
protooncogénicas y alterar la funcionalidad o el tipo de las siguientes
maneras:1er. paso: Las acciones farmacológicas y las de los virus; los
efectos estresantes y los ambientales alteran los receptores de la
post-membrana (modifican su estructura, sensibilidad y mensajes) y al
fosfatidilinositol 4,5 fosfato (PIP2), a las fosfolipasas, al
diacilglicerol (DAG), a las proteinoquinasas, al calcio intracelular, a
la relación calcio-calmodulina y al AMP cíclico.2do. paso: Afectación de
los genes inmediatos (IGE), modificando la cadena de proteínas (la
familia c-fos y c-jun), ya modificados por las acciones del primer paso.
A partir de aquí se produce la traslocación informativa hacia el
núcleo.3er. paso: Ya dentro del núcleo existen sitios receptores de los
factores de transcripción llamados cis. Estos sitios de recepción son
activados por los promotores o activadores, que actuarían como
mediadores entre los factores de transcripción (oricogenes fos) y los
receptores especializados del ADN (receptores cis) . A partir de aquí,
la TATA box, determinada por secuencias de nucleótidos A y T, recibirá
el material transcripto y, ya sea a través de proteínas represoras o
proteínas activadoras permitirá que ese mensaje ingrese o no a los
sitios de ligadura específicos (TATA box binding-protein, TBP) que
actúan como proteínas receptoras de nuevos mensajes. Si el mensaje es
aceptado, se ponen en marcha polimerasas específicas que finalmente
ordenan los cambios en el ARN.1-22. Tipos de respuesta
psicofarmacológica desde el punto de vista genéticoEl neuroaprendizaje
celular en un grupo de pacientes permite que, suspendido el psicofármaco
que haya resultado beneficioso, se conserven los cambios positivos de
manera definitiva. Para comprender por qué un psicofármaco produce o no
su efecto terapéutico, o para alcanzar una comprensión de por qué
existen grupos de sujetos que recaen cuando abandonan el fármaco y otros
que no lo hacen (aun cuando luego del tiempo indicado dejen la
medicación), es necesario explicar los fenómenos de transcripción y de
transformación intracelular. El tiempo de latencia para que un
psicofármaco actúe significa un aprendizaje biológico con un tiempo de
espera. Ese tiempo se insume para que la información recibida por el
receptor migre a la unidad catalítica, a la proteína G, a los segundos y
terceros mensajeros, a los protooncogenes y de allí a los procesos
intranucleares. En cambio, si no se logran que estos pasos sean exitosos
y existe una "resistencia biológica", no se producirá el efecto del
neuroaprendizaje y neuroplasticidad y consecuentemente la acción no se
mantendrá en el tiempo.Se pueden entonces diferenciar cuatro tipos de
respuestas farmacológicas:Tipo I: Responde-Responde (RR) Es el grupo
que tiene resistencia psicofarmacológica absoluta. Desde el punto de
vista neurobiológico estos sujetos ni responden ni aprenden.Tipo II:
Responde (R) Es el grupo que presenta resistencia parcial, es decir, la
resistencia puede vencerse aumentando la dosis o con estrategias de
potenciación o con la terapia electroconvulsivante. Es decir, que la
combinación con fármacos o estrategias de potenciación, pueden
sobrepasar la resistencia biológica inicial. Éste sería el clásico
ejemplo clínico, en que el paciente sobrelleva un tiempo prolongado sin
responder a un psicofármaco y comienza a tener una respuesta 11 cuasi
milagrosa" cuando se corrige la dosis, se lo asocia con otro fármaco o
se utilizan estrategias de potenciación (ejemplo: se asocia litio a los
antidepresivos) .Tipo III: Responde-no aprende (RNA) En este grupo de
pacientes el efecto terapéutico se mantiene mientras que el sujeto
reciba la medicación, ya que si se la suspende, el enfermo recae. En
este caso la célula responde al estímulo enviado por el ligando exógeno
(psicofármaco), pero no aprende la nueva información porque la
transcripción es "reprimida" en alguna fase del proceso. De esta forma,
la neurona necesita recibir permanentemente el estímulo, \u que tiene
una incapacidad para el neuroaprendizaje. Una vez que cesa el estimulo,
se extingue el efecto terapéutico. Éste es el grupo de pacientes, a
quienes es necesario explicarles por qué lo más sensato es
administrarles la medicación de por vida: Responde pero no Aprende.Tipo
IV: Responde-aprende (RA) Es el grupo de pacientes con el tipo de
respuesta psicofarmacológica más exitosa. No sólo responde, sino que una
vez que pasa un tiempo suficiente asintomático y luego se suspende la
medicación, no recaen. Es el ejemplo de algunos pacientes con ataques
de pánico, que luego de un tratamiento psicofarmacológico y
psicoterapéutico se consigue producir la remodulación neurobiológica de
la hormona liberadora de corticotrofina (CRH), del calcio y de la
interleuquina-6, que consigue transcribir la nueva condición
intranuclearmente y produce un reaprendizaje neuroquímico y
neurobiológico. En este tipo de pacientes el retiro de la medicación no
provocará una recaída.1-23. Efectos secundarios adversos o
colateralesLos efectos secundarios deben evaluarse: con el tratamiento
(ecuación riesgo-beneficio psicofarmacológico), con la sensibilidad del
paciente (miedos e hipocondría) y con la responsabilidad médica (a
través del consentimiento informado, si es necesario). El
reconocimiento de los probables efectos colaterales es tan importante
como el conocimiento de la acción terapéutica del medicamento.
Habitualmente se trata de efectos nocivos, producidos por dosis
terapéuticas, que dependen de la interacción entre el psicofármaco, el
enfermo y los mecanismos psicopatológicos que lo aquejan. Estos efectos
adversos son raros y la tasa de morbimortalidad que producen es baja.
Los porcentajes de aparición varían de población a población. Así, por
ejemplo, en los países anglosajones los analgésicos de tipo pirazolónico
presentan un alto porcentaje de agranulocitosis reversible con la
supresión del medicamento. Este porcentaje no coincide con el encontrado
en poblaciones de origen latino. Los efectos colaterales, generalmente
molestos, pueden incrementar la dependencia del paciente respecto del
médico, el psicoterapeuta o la institución que lo trata. Este beneficio
secundario de la enfermedad puede ser útil o contraproducente. Lo
primero, cuando refuerza el vínculo con el tratamiento hasta la
desaparición de los síntomas indeseables. Lo segundo, cuando obliga a
los profesionales a realizar un control más intenso del enfermo, a
cambiar de psicofármacos de forma constante y a prescribir otros
medicamentos que atenúen o impidan los efectos colaterales. Se cae así
en un círculo vicioso, muchas veces difícil de romper, hasta que
sobreviene el abandono de la medicación, considerada por el paciente
como ineficaz y por el médico como perjudicial a causa de sus efectos
secundarios. El médico administrador tendría que evaluar de qué manera
comunica al paciente los beneficios y riesgos de la medicación que le
será administrada. El enfermo no está en condiciones anímicas, en
numerosas ocasiones, de evaluar lo que significa el hecho de que para
aliviar su padecimiento psíquico tenga que aceptar de forma simultánea
la probabilidad de que el medicamento pueda provocarle molestias
intrascendentes (como, por ejemplo, sequedad bucal en el tratamiento con
antidepresivos) y hasta trastornos graves (como son las disquinesias
tardías, luego de la administración de neurolépticos). La
responsabilidad médica no finaliza al comunicarle o transferirle "todo"
lo que el profesional sabe al enfermo. Esa transmisión de la información
al paciente oscila desde explicarle el prospecto de envase hasta
hacerle firmar un escrito donde manifieste conocer los riesgos de la
medicación administrada, tal como se hace en algunos países. Los
efectos adversos se traducen fundamentalmente en el sistema nervioso
autónomo, que no se encuentra bajo control voluntario ni consciente (ver
cap. 2). Estos efectos adversos aparecerán de forma más manifiesta y
rápida en aquellos pacientes que, en el desarrollo evolutivo de sus
emociones y comunicaciones, presentaron fijaciones muy infantiles. Este
nivel "visceral infantil" se expresará por una hipersensibilidad de
cualquier zona somática donde la medicación ejerza sus efectos
farmacológicos. En cambio, aquellos enfermos en quienes la acción, la
idea y la expresión se combinen más adecuadamente, mostrarán su
hipersensibilidad en esas áreas, con la aparición de una mayor
repercusión psicológica de los efectos secundarios. El miedo del
paciente de conectarse con los síntomas que le transmite su cuerpo se
intensifica durante la psicofarmacoterapia al no poder disociar
("asumir") la mejoría en el área psíquica, de los posibles displaceres
momentáneos en áreas somático-viscerales de poco control consciente.
Frente al miedo a la muerte repite los síntomas de la enfermedad.Estos
efectos pueden deberse a:1 ) Intensidad excesiva de un efecto
terapéutico. Obtención de una sedación excesiva por administración de
ansiolíticos, cuando el efecto buscado era únicamente controlar la
ansiedad.2) Efecto farmacológico inherente al psicofármaco recetado, Los
efectos anticolinérgicos que producen los antidepresivos tricíclicos
dependen de las características individuales del paciente. Puede
presentarse desde una leve sequedad bucal en algunos hasta una retención
urinaria aguda y trastornoscardiológicos en otros.3) Reacción alégica
por hipersensibilidad. Este tipo de reacciones es mediado pormecanismos
de tipo antígeno-anticuerpo. Por ejemplo, reaccionesurticarianas luego
de la administración de neurolépticos de tipo fenotiazínico.4)
Reacciones idiosincrásicas. Se deben a mecanismos inmunológicos de
origengenético o constitucional. Por ejemplo, porfiria provocada por la
administración de barbitúricos. 5) Interacción con otros medicamentos.a)
Por interferencia entre dos sustancias psicotrópicas: por ejemplo, los
barbitúricos aceleran el metabolismo de los tricíclicos. Los
antiparkinsonianos disminuyen la concentración sanguínea de la
clorpromazina.b) Potenciación de efectos adversos entre dos
psicofármacos: por ejemplo, los efectos colaterales anticolinérgicos de
los neurolépticos pueden potenciar los de los antidepresivos.c)
Interferencia de un psicofármaco con otro medicamento: por ejemplo, la
administración de antidepresivos tricíclicos antagoniza los efectos
antihipertensivos de la guanetidina, y es necesario en estos casos
aumentar la dosis del medicamento antihipertensivo. Al suspender la
administración del antidepresivo puede producirse una hipotensión, ya
que la guanetidina estará con una dosificación alta relativa.d) Un
fármaco no psicotrópico puede interferir en la acción específica de un
psicofármaco: por ejemplo, el analgésico butazolidina acelera la
metabolización de los antidepresivos tricíclicos. Los diuréticos suelen
aumentar la toxicidad del carbonato de litio. Actualmente la
Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica
(ANMAT), posee un sistema de farmacovigilancia para el registro de
efectos adversos, que puede comunicar cualquier profesional a través de
un formulario a dicha central. De esta manera sería posible la
evaluación estadística, a nivel nacional y con certeza de los efectos
secundarios para todo tipo de fármaco. El profesional es quien deberá
evaluar y comunicar los beneficios, riesgos y medidas precautorias de
control clínico, de laboratorio y la posibilidad de establecer un
consentimiento informado al paciente y/o familiares. Deberá tener en
cuenta los síntomas psicopatológicos, los estilos y grado de
entendimiento del paciente y su relación con el médico-administrador de
psicofármacos v/o clínico. Este consentimiento, de realizarse por
escrito, ya sea en la historia clínica que lleva el médico o en la del
establecimiento en caso de internación, deberá especificar, con lenguaje
adecuado para el nivel del paciente y familiares, las ventajas y
desventajas de los medicamentos a utilizarse, como asimismo los
probables y/o posibles efectos secundarios. En este momento el médico
administrador deberá decidir, si es necesario que el paciente y/o
familiares firmen el consentimiento, o es suficiente dejar consignado
que dicha información fue dada en la presencia de quienes estuvieron en
la consulta, aclarando fecha y momento en el que fue realizado, ya que
en caso de peritaje caligráfico se puede establecer -con muy buena
precisión- la antigüedad del párrafo correspondiente a través del
estudio de la tinta y antigüedad del papel de la ficha o historia
clínica (ver indicaciones del siguiente cuadro).Cuadro 18.
Características legales del consentimiento informado:Definición: "Es
una declaración de voluntad de un paciente, que va a ser sometido a un
tratamiento que se le propone -como médicamente aconsejable- luego de
haber sido adecuadamente informado acerca del mismo y decide prestar su
conformidad". Se debe informar sobre: 1) Naturaleza de la
dolencia 2) Características del procedimiento 3) Beneficios 4)
Riesgos 5) Alternativas La pequeña fracción de droga libre unida al
receptor es, en definitiva, la responsable de la acción terapéutica.
Esta fracción se encuentra en un equilibrio dinámico con los procesos de
absorción, distribución, metabolismo y excreción. Cualquier droga que
altere alguna de estas fases alterará la fracción libre unida al
receptor y, en consecuencia, su acción biológica. La eliminación de un
fármaco que es de naturaleza exponencial se ve alterada cuando existen
otras drogas en circulación que actúan sobre los procesos de
metabolización y excreción. Puede ocurrir que algunos medicamentos
aumenten y activen el retículo endoplásmico (microsomas) del hígado y
provoquen así el incremento en la eliminación de otras drogas. Los
barbitúricos, la difenilhidantoína, el alcohol y los hidrocarburos del
tabaco producen esta acción con la consiguiente necesidad de aumentar
las dosis de los fármacos para lograr los efectos terapéuticos
buscados. Por el contrario, la inhibición de este tipo de metabolismo
que produce la clorpromazina, el ácido valproico, la cimetidina y el
cloranfenicol, entre otros, provocarán efectos tóxicos cuando se
indiquen en dosis convencionales otros medicamentos. Los inhibidores de
la MAO tienen esta acción que es usada para obtener efectos terapéuticos
útiles. La lista de las interacciones medicamentosas puede llegar a
ser extremadamente larga. El médico deberá tener en cuenta los síntomas
de los efectos colaterales e interacciones en una población adulta
normal, así como la sugestión a la que están sometidos los pacientes a
causa de la información paramédica y de la lectura que hacen ellos
mismos del prospecto de envase. No hay que olvidar que a muchas de las
aplicaciones terapéuticas actuales se llegó como consecuencia de la
observación de los efectos colaterales que producían ciertos
medicamentos. A raíz del uso de los inhibidores de la MAO como drogas
antituberculosas, se comprobaron efectos colaterales como euforia y
excitación, lo que sirvió para catalogarlos como antidepresivos. Las
propiedades del disulfiram, que lo hacen apto para su empleo en la
terapéutica de deshabituación del alcoholismo, fueron descubiertas
accidentalmente cuando, usado como antihelmíntico, produjo síntomas de
abstinencia alcohólica en un paciente que había ingerido alcohol.1-24.
Valoración de la eficacia de los psicofármacos por escalas de
evaluaciónLas escalas de evaluación permiten seguir la evolución del
tratamiento psicofarmacológico de manera objetiva. En la actualidad los
estudios que se realizan con psicofármacos incluyen diferentes escalas,
y la literatura que confeccionan los laboratorios de especialidades
medicinales traen esquemas que se basan en los trabajos realizados
directamente por el investigador, donde se resalta o recalca la
importancia de la acción de la nueva molécula estudiada sobre el placebo
u otra ya existente en el mercado, Es conveniente conocer las escalas,
sus ventajas, sus desventajas con sus respectivas puntuaciones a fin de
poder aceptar su credibilidad. Su uso, en casi todos los estudios
psicofarmacológicos por los investigadores para destacar la eficacia, la
ineficacia o los efectos secundarios hace hoy imprescindible el
conocimiento de las mismas. Seria conveniente que el médico
administrador intentase puntuar con alguna de ellas sus propios
pacientes, con el objetivo de poder tener un criterio de validación
individual y de evolución del paciente, como método para poder "creer"
de manera científica y no "formal" la propaganda que se hace de los
diferentes estudios. Los factores específicos e inespecíficos hacen
difícil la evaluación de los efectos terapéuticos o eficacia clínica de
las sustancias psicotrópicas en los seres humanos.En muchas áreas de la
farmacología es posible establecer una relación directa entre los
resultados de la experimentación en el campo animal y la predicción de
los efectos farmacológicos de las drogas en seres humanos. Este
resultado es difícil de lograr en psicofarmacología, ya que no hay en el
reino animal equivalentes satisfactorios para producir enfermedades
mentales, como la esquizofrenia o la depresión. Sólo es posible
determinar la eficacia de un psicofármaco si se lo administra a quien
padece la enfermedad. Lamentablemente, se debe reconocer que para la
evaluación clínica masiva de psicofármacos no se posee otro recurso que
las escalas de clasificación médica (rating scales) estandarizadas
(realizadas por el médico durante la entrevista) y las escalas de
autoinforme o autoevaluación (realizadas por el mismo paciente en el
transcurso de la consulta).Escala de impresión clínica global para la
evaluación de los resultados (Clinical Global Impression, CGI) Es una
escala muy difundida para la evaluación general de cualquier estudio
clínico. Sus ventajas son la rápida visualización en cuatro ejes, con
una puntuación especifica, de fácil interpretación, relacionando la
eficacia con el efecto adverso. Los ejes son los siguientes:1: Severidad
de la enfermedad;2: Mejoría global;3: Efectos terapéuticos;4: Efectos
adversos. Es una escala muy usada para la investigación y prueba de
nuevas drogas en la fase 3 y 4, cuando es necesario una rápida
examinación objetiva del resultado clínico del fármaco en investigación
(Ver el siguiente cuadro).Cuadro 19. Impresión clínica global (Clinical
Global Impression, CGI)Enjuicie la gravedad de la enfermedad y los
cambios sucedidos en el cuadro clínico. Tilde en cada caso la casilla
correspondiente. Establezca a continuación el índice de efectividad de
la medicación, marcando con sendos tildes el par de casillas
correspondientes. En cada apartado se debe elegir tina y sólo una
respuesta. Los puntos 2 y 3 pueden omitirse en la evaluación inicial,
marcando "no evaluado", para ambos puntos.
Escala
para la evaluación de la ansiedad de Hamilton Consta de 14 ítemes y
permite un rastreo rápido de la ansiedad psíquica y somática. Es de
fácil administración y sus puntajes se evalúan como:leve (14
puntos),moderado (14-28 puntos),grave (28-42 puntos),42-66 (incapacidad
total).Cuadro 20. Escala de Hamilton (ansiedad)0: Ausente; 1: Leve; 2:
Moderado; 3: Grave; 4: Totalmente incapacitado 1) Estado
ansioso:Preocupaciones, temor de que suceda lo peor, temor anticipado,
irritabilidad. 2) Tensión:Sensación de tensión, fatigabilidad,
sobresalto al responder, llanto fácil, temblor, sensación de inquietud,
imposibilidad de relajarse. 3) Temores:De la oscuridad, de extraños,
de ser dejado solo, de animales, del tráfico, de las multitudes. 4)
Insomnio:Dificultad para conciliar el sueño. Sueño interrumpido. sueño
insatisfactorio y sensación de fatiga al despertar, sueños, pesadillas,
terrores nocturnos. 5) Intelectual:Dificultad de concentración.
memoria pobre. 6) Estado depresivo:Pérdida del interés. Falta de
placer en los pasatiempos, depresión, despertar temprano, trasposición
de sueño y vigilia. 7) Sistema somático:Dolores y mialgias, espasmos
musculares o calambres, rigidez, tics mioclónicos, rechinar de dientes,
voz vacilante, tono muscular aumentado. 8) Sistema somático
(sensorial):Tinitus, visión borrosa, oleadas de frío y calor, sensación
de debilidad, sensación de prurito. 9) Síntomas
cardiovasculares:Taquicardia, palpitaciones, dolor precordial,
pulsaciones vasculares pronunciadas, sensación de desmayo, arritmia.
10) Opresión o constricción torácica, sensación de ahogo, suspiros,
disnea. 11) Síntomas gastrointestinales:Dificultad al deglutir,
flatulencia, dolor abdominal, sensación de ardor, pesadez abdominal,
náuseas, vómitos, borborismos, heces blandas, pérdida de peso,
estreñimiento. 12) Síntomas génito-urinarios:Polaquiuria, micción
urgente, amenorrea, menorragia, frigidez, eyaculación precoz, pérdida de
libido, impotencia. 13) Síntomas del sistema nervioso
vegetativo:Sequedad bucal, rubor, palidez, tendencia a la sudoración,
vértigo, cefaleas por tensión, erectismo piloso. 14) Comportamiento
durante la entrevista:Inquietud, impaciencia o intranquilidad, temblor
de manos, fruncimiento del entrecejo, rostro preocupado, suspiros o
respiración rápida, palidez facial, deglución de saliva, eructos,
tics. Cuestionario de cogniciones agorofóbicas (Agarofobic cognitions
questionnaire, ACQ) Consta de 14 ítemes, puntúa síntomas de inquietud y
temor en relación con la ansiedad agarofóbica. La pregunta acerca del
detalle sintomático es altamente descriptiva y de una muy buena
definición de rastreo signológico.
Es muy fácil su uso y es
indicada para la evaluación del proceso de ansiedad respecto de una
psicoterapia y/o de un agente farmacológico. La tabla de
puntajes es:rara vez (14-28),a veces (28-42),frecuentemente
(42-56),siempre (56).Escala para la evaluación de la depresión de
Hamilton (cuadro 21)Esta escala posee las siguientes ventajas:a) su
buena validez y confiabilidad, b) es de uso internacional,c) mide la
variación diurna,d) puntúa mejor que la escala HARD el ítem del aumento o
pérdida de peso. Sin embargo existen críticas como que: la puntuación
no está repartida en el mismo número de escalas nominales; el subítem 15
(hipocondría, no tiene buenas preguntas de consigna); es algo extensa;
el subítem 19 (despersonalización y fuera de la realidad), es de pobre
evaluación y no posee diseño y buena silueta diagnóstica para medir
gravedad excepto su puntaje total. La más conocida es la versión con 19
ítemes: leve (13.5-27 puntos); moderado (13.5-27 puntos); grave
(30.5-54 puntos); incapacitado (54 puntos).
Cuadro 21. Escala de Hamilton (depresión)1.
ESTADO DEPRESIVO0: Ausente; 1: Presente solamente si se le pregunta; 2:
Expresado espontáneamente por el paciente; 3: Se manifiesta a través
del comportamiento del paciente (expresión facial, postura, voz,
tendencia al llanto); 4: El paciente expresa este estado en su
espontánea comunicación, verbal y no verbal. 2. CULPA0: Ausente; 1:
Auto-reproche, siente que defrauda a la gente; 2: Ideas de culpa pasadas
o presentes; 3: La presente enfermedad es un castigo; 4: Escucha voces
acusatorias o denunciantes o experimenta alucinaciones visuales. 3.
SUICIDIO0: Ausente; 2: Cree que no vale la pena vivir; 3: Desearía estar
muerto; 4: Intento de suicidio (cada intento real = 4). 4. INSOMNIO
INICIAL0: Ausente; 1: Ocasionalmente dificultad en conciliar el sueño
(más de 1/2 hora.); 2: Dificultad en conciliar el sueño
habitualmente. 5. INSOMNIO MEDIO0: Ausente; 1: Paciente inquieto y
molesto durante la noche; 2: Despertándose completamente durante la
noche. Se levanta (no solamente para orinar). 6. INSOMNIO TARDÍO0:
Ausente; 1: Inquieto y molesto en horas tempranas pero se vuelve a
dormir; 2: Despertándose completamente por la madrugada e incapaz de
reanudar el sueño. 7. TRABAJO E INTERÉS0: No hay dificultad; 1:
Sentimiento de incapacidad: distracción, indecisión y vacilación en el
trabajo o hobbies; 2: Pérdida de interés en el trabajo o hobbies, debe
obligarse a realizarlas. Lo dice él mismo o se reconoce durante la
entrevista; 3: Disminución en la productividad; incapaz de trabajar
eficientemente. En internados menos de 3 horas de trabajo con propia
iniciativa; dejó de trabajar debido a la enfermedad actual. En
internados no desarrolla ninguna actividad. 8. RETRASO0: Pensamiento y
conversación normal; 1: Leve atraso en la entrevista; 2: Entrevista
difícil; 3: Estupor completo. 9. AGITACIÓN0: Ausente; 1: Inquietud
con las manos 0 similar; 2: Retorcerse las manos, morderse los labios,
etc. 10. ANSIEDAD PSíQUICA 0: Ausente; 1: Tensión e irritabilidad
subjetiva; 2: No se preocupa por asuntos sin importancia; 3: Angustia
aparente en facies y conversación; 4: La ansiedad se manifiesta
espontáneamente. 11. ANSIEDAD SOMÁTICA 0: Ausente; 1: Leve; 2:
Moderada; 3: Severa; 4: Lo incapacita. 12. SÍNTOMAS SOMÁTICOS
GASTROINTESTINALES 0: Ausente; 1: Disminución del apetito, pero come sin
que se lo presione; 2: Debe exigirse que coma. Exige o requiere
laxantes o medicación gastrointestinal. 13. SÍNTOMAS, SOMÁTICOS
GENERALES 0: Ausente; 1: Pesadez en los miembros, espalda o cabeza.
Dolor de la espalda o pérdida de energía y fatigabilidad; 2: Síntomas
anteriores muy intensos. 14. SÍNTOMAS GENITALES 0: Ausente; 1: Leves;
2: Severos. 15. HIPOCONDRÍA 0: Ausente; 1. Autoabsorción
(corporalmente); 2: Preocupación por la salud física; 3: Actitud quejosa
por su salud física. Reclama ayuda, etc.
Escala para la evaluación de la depresión HARD (Diagrama de Depresión
HAEP, de Rufin y Ferreri) Consta de cuatro subescalas que son: 1:
Humor; 2: Angustia; 3: Enlentecimiento y 4: Peligro. Luego de haberla
utilizado durante varios años, hemos podido constatar las siguientes
ventajas, respecto de otras escalas:1) Posee un buen diseño estructural
global, que permite seguir la evolución sindrómica del paciente
evaluando constantemente la mejoría/gravedad a través de un diagrama de
cuatro polos: Humor-Angustia-Enlentecimiento-Peligro (HAEP).2) La
subescala de Peligro es útil para medir síntomas de depresión psicótica e
ideación suicida.3) Presenta la posibilidad de efectuar sumatorias
totales de cada ítem H, A,E, P.4) Al proponer un diseño o gráfico
diagnóstico, además de objetivar el tipo de depresión, permite el
seguimiento del antidepresivo por su perfil clínico (sedativos,
activantes, etc.).5) Brinda el subtest de 'figura sumergida": una vez
que se transportan los puntajes de cada subescala a la diagonal numérica
que corresponda, se unen los cuatro puntos obtenidos en el gráfico, se
logra así una figura geométrica. Se traza luego una línea que cruce
horizontalmente el eje del diagrama (cuadrado negro), de forma tal que
esta línea divide la figura geométrica en dos. De acuerdo con el
porcentaje del total de la superficie de la figura geométrica que esté
por debajo de la línea trazada, corresponderá la asignación de un valor
de vigilancia sobre el enfermo, dado que mide los ítemes de Peligro y
Ansiedad: entre un 40 y un 50 % de "figura sumergida", requiere una
vigilancia moderada del paciente, por arriba del 50 % la misma debe ser
permanente debido al riesgo suicida. Tiene las desventajas de que su
uso se encuentra poco difundido en nuestro medio, el ítem referido al
aumento o pérdida de peso sólo evalúa la pérdida de peso y es más
compleja que evaluar que la escala de Hamilton. La puntuación es:leve
(20-34),moderada (35-49) ygrave (50-72).
Cuadro 22: Escala de depresión H.A.E.P. (Puntajes H+A+E+P)1)
HUMOR (Puntaje total H)Tristeza0: Ausente; 1-2: Parece desalentado,
pide que se le ayude; 3-4: Pesimismo expresado espontáneamente o al
preguntarle. Tristeza aparente (por los gestos, la actitud, la voz, la
tendencia a llorar); 5-6: Sentimiento profundo de desesperanza expresado
verbalmente y/o con la actitud.Desinterés0: Interés habitual por el
mundo y por los demás; 1-2: Disfruta menos con las cosas que antes le
eran placenteras; 3-4: Menor interés por los demás, el mundo que lo
rodea carece de interés; 5-6: Replegado sobre sí mismo, y su
preocupación pesimista; inercia dolorosa de las emociones (nada me
afecta).Apetito0: Normal; 1-2: Algo disminuido; 3-4: Encuentra la comida
insípida; se esfuerza para comer; 5-6: Sólo come si se lo obliga. 2)
ANGUSTIA (Puntaje total A)Ansiedad Psíquica0: Tranquilo; 1-2: Inquieto.
Tensión inhabitual pero pasajera; 3-4 Sentimiento permanente de tensión
interior. Espera dolorosa. Crisis de ansiedad intermitente; 5-6:
Ansiedad mayor, duradera. Confusión (perplejidad).Ansiedad Somática0:
Ausente; 1-2: Discreta: preocupaciones corporales frecuentes, dispepsia,
algias diversas; 3-4: Mediana: trastornos vasomotores, extremidades
frías, sofocos, sensación de ahogo, cefaleas, náuseas, trastornos del
tránsito intestinal, palpitaciones, crisis de bulimia; 5-6: Angustia
importante: estos trastornos se vuelven permanentes e
incapacitantes.Insomnio0: Sueño normal; 1-2: Insomnio al inicio de la
noche; 34: Despertar frecuente. Sueño reducido (Interrumpido al menos
durante 2 horas), agitado, con pesadillas, poco reparador; 5-6: Menos de
3 horas de sueño en 24 horas. Insomnio habitual de madrugada (sin poder
volver a dormirse). 3) ENLENTECIMIENTO (Puntaje total E)Cansancio0:
Ausente; 1-2: Dificultad para iniciar actividades (profesionales,
escolares, domésticas). Predominio matutino de la astenia; 3-4:
Sentimiento penoso de necesitar un esfuerzo para la realización de las
actividades cotidianas. Sensación intermitente de estar "vacío",
"bloqueado"; 5-6: Cansancio extremo. Agotamiento permanente, Incapacidad
de actuar sin ayuda.Concentración0: Sin dificultad; 1-2: Necesidad de
un esfuerzo; 34: Sentimiento de disminución de las capacidades
intelectuales (atención, concentración, memoria), comprobado con la
lectura, la conversación, el cálculo, la televisión; 5-6: Trastornos que
dificultan la consulta. Dificultad de comprensión y de memorización
para cosas habituales.Actitud0: No hay aparentemente enlentecimiento;
1-2: Gestos, lenguaje o movimientos algo más lentos; 34: Gestos,
lenguaje o movimientos claramente lentos; 5-6: Enlentecimiento que
dificulta la consulta. 4) PELIGRO (Puntaje total P)Desvalorización0:
Ninguna; 1-2: Sentimiento de inferioridad; pérdida de la autoestima si
se le pregunta directamente; 3-4: Expresión espontánea de sentimientos
inquietantes de desvalorización "no valgo nada, soy un ser inferior";
5-6: Ideas delirantes de autodesprecio "soy una basura",Ideas de
suicidio0: Ninguna; 1-2: Se hace preguntas sobre la necesidad de vivir;
34: "Malas ideas negras". El suicidio se considera una solución si el
tratamiento no aporta una mejoría; 5-6: Intenciones suicidas
manifiestas. Intento de suicidio reciente.Ideas delirantes (de
culpabilidad, y/o de ser incurable, y/o de persecución)0: Ninguna; 1-2:
Deformación de la realidad: lo ve todo negro"; 3-4: Visión alterada del
mundo, dominada por las sospechas, el drama, la ausencia de soluciones;
5-6: Autoacusación clara. Ideas delirantes de indignidad, de
incurabilidad, de hipocondría, de ruina, de persecución. Alucinaciones
amenazadoras. Escala para la evaluación de la depresión de Montgomery
y Asberg (Montgomery Asberg Depression Rating Scale) Más conocida y
desarrollada en los países europeos. Se diferencia de la de Hamilton por
ser más corta (tiene 10 ítemes), las consignas son rápidas y claras y
permite diferenciar con mayor rapidez las depresiones leves de las
graves. Clasifica el ánimo de tristeza en 2 ítemes y en otros 2 los
pensamientos pesimistas y suicidas, lo que significa que el 40 % de la
entrevista es para estos 4 ítemes. De esta forma es fácil incorporar o
desechar los pacientes graves, a un nuevo estudio con antidepresivos.
Toda la escala puede clasificarse con categorías definidas (24-6) o
intermedias (P3-5).
Cuadro 25. Escala de depresión Montgomery-Ásberg (Mädrs)La
evaluación se basa en una entrevista clínica partiendo de preguntas
formuladas de manera vaga acerca de los síntomas, hasta llegar a
preguntar más detalladas que permitan una precisa evaluación de la
gravedad. El entrevistador debe decidir si la evaluación se amolda a los
niveles definidos en la escala (0-2-4-6) o a los niveles intermedios
(1-3-5).Debe señalarse que sólo raras veces un paciente deprimido no
puede evaluarse con los ítemes de esta escala.En caso de que no puedan
obtenerse respuestas adecuadas y definidas de] paciente, deben
utilizarse todos los datos relevantes así como otras fuentes de
información, de acuerdo con la práctica clínica habitual.1) TRISTEZA
MANIFIESTASe refiere a abatimiento, desánimo, desesperación, que se
refleja en el habla, en la expresión facial y en la actitud.0: No hay
tristeza,1-2: Parece desanimado, pero se anima o alegra con
dificultad,3-4: Parece triste y poco feliz la mayor parte del
tiempo,5-6: Parece muy triste y desdichado todo el tiempo,
extremadamente abatido. 2) TRISTEZA EXPRESADASe refiere a las quejas
del paciente respecto de su estado de ánimo deprimido.
Independientemente de que éste se refleje en su apariencia o no. Incluye
estar bajo de ánimo, desmoralizado, desesperanzado, con la creencia de
que no se lo puede ayudar. Evaluar de acuerdo con la intensidad y
duración, teniendo en cuenta hasta qué punto el humor depresivo esta
influido por acontecimientos externos.0: Tristeza ocasional, de acuerdo
con las circunstancias,1-2: Triste o bajo de ánimo, pero se alegra o
anima con dificultad,3-4: Sentimiento generalizado de tristeza o
abatimiento. El ánimo está influenciado por las circunstancias
externas,5-6: Tristeza, desmoralización o abatimiento continuos e
invariables. 3) TENSIÓN INTERNASe refiere a sentimientos de malestar
poco definidos, irritación, agitación interna, tensión mental llegando
al pánico, terror o angustia extrema. Evaluar de acuerdo con la
intensidad, frecuencia, duración y la ayuda requerida.0: Sereno y
tranquilo, tensión interior pasajera,1-2: Sentimientos ocasionales de
malestar mal definido e irritabilidad,3-4: Sentimientos continuos de
tensión interna o pánico intermitente, sólo con dificultad el paciente
puede controlar;5-6: Terror o angustia extrema. Pánico insoportable.
4) INSOMNIOSe refiere a la experiencia subjetiva de disminución en la
duración o profundidad del sueño, comparado con el patrón normal del
paciente.0: Duerme poco;1-2: Ligera dificultad para conciliar el sueño o
ligera reducción, sueño superficial o entrecortado;3-4: Sueño reducido o
entrecortado por lo menos durante dos horas;5-6: Duerme menos de 2-3
horas. 5) DISMINUCIÓN DEL APETITOSe refiere al sentimiento de pérdida
de apetito en comparación con su patrón habitual estando bien. Puntuar
de acuerdo con la pérdida del deseo de comer o la necesidad de
autoforzarse para comer.0: Apetito normal o aumentado;1-2: Apetito
ligeramente disminuido;3-4: Sin apetito. Los alimentos no le saben a
nada;5-6: Necesita ser persuadido. 6) DIFICULTADES DE CONCENTRACIÓNSe
refiere a dificultades para concentrarse en sus pensamientos, llegando a
una total incapacidad para ello. Puntuar de acuerdo con la intensidad,
frecuencia y el grado de incapacidad.0: No hay dificultades para
concentrarse;1-2: Dificultades ocasionales para concentrarse en sus
pensamientos;3-4: Dificultades para concentrarse y mantener esa
concentración;5-6: Incapacidad para leer o conversar sin grandes
dificultades. 7) INHIBICIÓN PSICOMOTRIZSe refiere a dificultades para
"arrancar" o a la lentitud para iniciar las actividades cotidianas.0:
Casi ninguna dificultad para "arrancar". No hay pereza;1-2: Dificultades
para iniciar las actividades;3-4: Dificultades para iniciar actividades
rutinarias simples, que se prosiguen conesfuerzo;5-6: Lasitud completa.
Incapacidad de hacer lo que sea sin ayuda. 8) INCAPACIDAD DE SENTIR
AFECTOSSe refiere a la experiencia subjetiva de disminución del interés
por el entorno o por actividades placenteras.0: Interés normal por su
entorno y otras personas;1-2: Interés reducido para disfrutar de las
actividades habituales;3-4: Pérdida de interés por el entorno, pérdida
de sentimientos hacia parientes y amigos íntimos;5-6: Experiencia de
estar paralizado emocionalmente. Incapacidad de sentir rabia, pena o
placer y una completa e incluso dolorosa incapacidad para tener
sentimientos hacia parientes y amigos íntimos. 9) PENSAMIENTOS
PESIMISTASSe refiere a pensamientos de culpa, inferioridad,
autorreproche, pecado, remordimiento y desolación.0: No hay pensamientos
pesimistas;1-2: Ideas fluctuantes de fracaso, autorreproche y
autodepreciación;3-4: Autoacusaciones persistentes, claras pero todavía
ideas racionales de culpa o pecado. Pesimismo creciente en relación con
el futuro;5-6: Ideas obsesivas de empobrecimiento, remordimiento o
pecado imperdonable. Autoacusaciones absurdas e inquebrantables. 10)
PENSAMIENTOS SUICIDASSe refiere al sentimiento de que no vale la pena
vivir, de que una muerte natural sería bienvenida. Pensamientos o
preparativos de suicidio. Los intentos de suicidio no 11 per se"
influencian los puntajes.0: Disfruta de la vida o la toma como
viene;1-2: Cansado de la vida. Pensamientos pasajeros de suicidio;3-4:
Se sentiría mejor muerto. Considera al suicidio como tina posible
solución pero no hay todavía planes o intenciones precisas;5-6: Planes
precisos de suicidio en cuanto se le presente una oportunidad.
Preparativos para suicidarse.
Escala de evaluación psiquiátrica breve(Brief
Psychiatric Rating Scale, BPRS) La mayoría de las investigaciones de
origen norteamericano con psicofármacos antipsicóticos la incluyen. Sus
beneficios incluyen una entrevista en tres fases y dieciocho ítemes de
evaluación de síntomas, los cuales dan lugar a cinco factores de
medición. La escasez de detalles en la guía de la entrevista y la
ausencia de definición para los siete puntos anclados a lo largo de la
escala hace que se diferencie según el entrevistador. No fue diseñada
para puntuar los síntomas negativos de la esquizofrenia (sólo incluye
tres ítemes negativos: afectos embotados, retiro de la emoción y retardo
motor). Se ha encontrado que esos síntomas son valiosos para la
correlación con estados depresivos y catatónicos y para las confusiones
con síntomas extrapiramidales. Estos tres síntomas negativos responden
diferencialmente a los neurolépticos, lo que sugiere que conceptualmente
pueden ser distinguidos pero no combinados. La BPRS negativa o la
subescala de la retirada del retardo, como fue llamada, considera
solamente dos esferas funcionales: la emocional y la motora. El factor
anergia de la BPRS, que algunos investigadores han utilizado como escala
negativa, incluye los ítemes mencionados más la desorientación, los
cuales son síntomas multideterminantes que podrían ser asociados con
confusión, abstinencia (retiro de drogas) o neuropatologías.Escala para
la evaluación de los síntomas negativos de la esquizofrenia(Scale for
the Assessment of Negalive Symptoms, SANS) y Escala para la evaluación
de los síntomas positivos de la esquizofrenia (Scale for the Assessment
of Positive Symptoms, SAPS) La SANS apareció como la primer escala para
evaluar de manera específica los fenómenos negativos en la
esquizofrenia, con gran ascendencia en los EE.UU. La principal ventaja
fue la detallada y confiable inspección de cinco síntomas negativos:
alogia (falta de espontaneidad y fluidez en el pensamiento y la
conversación), anhedonia (pérdida del placer y escaso contacto social),
embotamiento afectivo (falta de fluidez para expresar emociones),
pérdida volitiva (pérdida de la habilidad para empezar y terminar las
tareas; apatía; anergia) y déficit atencional. Cuando es usada
acompañada con los cuatro ítemes de la de la escala para la evaluación
de los síntomas positivos (SPAS): alucinaciones, delirios severos,
alteración marcada del pensamiento abstracto y conductas bizarras y
desorganizadas, resulta algo extensa por el disbalance entre el número
de ítemes de la SANS y de la SAPS. Una severa crítica que se les
realiza a este tipo de escalas globales es que determinan lo que se
llama "un score o resultado final", siendo pobres en la calidad objetiva
y descriptiva. En suma, la construcción de la escala que incluye seis
puntos resulta escasa para un adecuado anclaje de las definiciones Y un
autointerrogatorio bien estructurado o formalizado. En consecuencia
muchas investigaciones han reportado gran disconformidad con la SANS,
teniendo dificultades en establecer una buena confiabilidad y validez.
Por ejemplo, no fue utilizada comparativamente en estudios con pacientes
depresivos.La escala para la evaluación de los síndromes positivo y
negativo(Positive and Negative Syndrome Scale for Schizophrenia, PANSS)
(cuadro 26) La PANSS fue desarrollada y estandarizada para la
evaluación tipológica y dimensional de¡ fenómeno esquizofrénico.
Inicialmente fue formulada como una adaptación especial de la BPRS y de
la Psychopatology Rating Schedule (PRS). Este instrumento de evaluación
de treinta ítemes (en 7 categorías desde ausencia hasta presencia
extrema) consta de tres subescalas: positiva, negativa y de
psicopatología general. Se basa en una entrevista clínica formal, de
características semiestructurada. De los treinta ítemes, siete están
agrupados para formar la escala positiva. Otros siete constituyen la
escala negativa, que mide los rasgos ausentes, de lo que sería un estado
mental normal. Basado en la diferencia entre ambas subescalas se
encuentra la de psicopatología general bipolar, de 16 ítemes, que
especifica el grado de predominio de un síndrome sobre otro. Su uso
está validado, es de rápida administración y reúne en sí misma todos los
elementos necesarios para la obtención de una adecuada información del
tipo y nivel de síntomas esquizofrénicos del sujeto entrevistado.
Diferencia las esquizofrenias I y II y permite una adecuada
implementación del abordaje psicofarmacológico. Es, por ejemplo, posible
definir la esquizofrenia de tipo II, y utilizar los neurolépticos
atípicos desde el comienzo. Es de utilidad para una interpretación
adecuada con otros estudios complementarios realizados por métodos
neuroquímicos y de imágenes (SPECT), que demuestren alteraciones
manifiestas según se trate de esquizofrenia I o II. (8, 18, 23, 46,
73). En una encuesta oral, que realizamos a un grupo de 140
profesionales acerca del uso de escalas objetivas para realizar el
diagnóstico del tipo de esquizofrenia, sólo 8 profesionales (6 %)
utilizaban algún tipo de escala y cinco de ellos (4 %) realizan el
diagnóstico del tipo III de esquizofrenia. El resto lo hacía según la
impresión clínica o subjetiva. (Encuesta sobre uso de escalas en
esquizofrenia, 1995). Si bien no se conoce una investigación
sistemática respecto de la frecuencia de utilización del tipo III,
observamos que el diagnóstico del mismo prácticamente no se realiza, ya
que no aparece en las historias clínicas.Escala de calidad de Vida La
escala de calidad de vida consta de 10 ítemes, los cuales condensan tres
factores que se reflejan en tres áreas funcionales (salud, conducta
laboral, interacción social). Por contraste con otras escalas, pone más
énfasis en lo social, lo ocupacional y en los datos comportamentales más
que en el juicio psicopatológico.
Cuadro 27. Escala de calidad de vida1.
En general, Ud. podría decir que su salud es:Excelente (1), Muy Buena
(2), Buena (3), Regular (4), Pobre (5)2. Por favor elija la respuesta
que mejor describe cuán verdadero o falso es cada uno de los siguientes
ítemes para Ud:.Definitivamente verdadero (1), Casi siempre verdadero
(2), No estoy seguro (3), Casi siempre falso (4), Definitivamente falso
(5):a) Comienzo a sentirme enfermo un poco antes que otras personas. b)
Soy más saludable que cualquier persona que conozco.c) Estoy a la
expectativa de que empeore mi salud.d) Mi salud es excelente.3. Durante
las últimas dos semanas, ¿cuántos días se quedó en cama por su salud más
de medio día?Número de días:4. Cómo se sintió las últimas dos
semanas:Todo el tiempo (1), La mayor parte del tiempo (2), Buena parte
del tiempo (3), Algo del tiempo (4), Una pequeña parte del tiempo (5),a)
¿Se sintió rendido o agotado? b) ¿Tuvo un montón de energía? c) ¿Se
sintió lleno de energía?d) ¿Tuvo suficiente energía para hacer las cosas
que quiso? e) ¿Se sintió cansado?5. Para cada una de las siguientes
preguntas, Por favor marque con un círculo el número de la respuesta que
se acerca a la forma que se sintió durante las últimas dos semanas.Todo
el tiempo (1) . La mayor parte del tiempo (2). Una gran parte del
tiempo (3). Algunas veces (4). Pocas veces (5). Nunca (6):a) ¿Cuánto
tiempo tuvo dificultad en razonar, resolver problemas, como por ejemplo:
hacer programas, tomar decisiones, aprender cosas nuevas?b) ¿Cuánto
tiempo se olvidó por ejemplo de cosas que pasaron recientemente, dónde
puso cosas, compromisos?c) ¿Cuánto tiempo tuvo problemas en mantener su
atención en cualquier actividad por un tiempo prolongado?d) ¿Cuánto
tiempo tuvo dificultad en hacer actividades que involucren concentración
y pensamiento?6. Estos ítemes describen la conducta de alerta y el
pensamiento. Por favor marque sólo aquellos Ítemes que lo describen a
Ud. hoy y que están relacionados con su estado de salud.a) Estoy
confundido y comienzo a hacer más de una cosa a la vez.b) Tengo más
accidentes menores, por ejemplo, me tropiezo y me caigo, tiro cosas, me
choco con las cosas.c) Respondo lentamente a cosas que están hechas o
dichas. d) No termino las cosas que empiezo.e) Tengo dificultades
razonando y solucionando problemas, por ejemplo, haciendo planes,
tomando decisiones, aprendiendo cosas nuevas.f) A veces me siento
confundido, por ejemplo, no sé dónde estoy, quién está a mi alrededor, o
qué día es.g) Olvido mucho, por ejemplo, hechos que pasaron
recientemente, dónde puse cosas, o asistir a citas.h) No pongo atención
en ninguna actividad. i) Cometo más errores de lo usual.j) Tengo
dificultades haciendo cosas que involucren pensamiento y
concentración.Conducta laboralEl próximo grupo de ítemes tiene que ver
con cualquier trabajo que Ud. haya realizado en las últimas dos semanas
(pregunta 7), incluyendo cualquier tarea del hogar (pregunta 8). Trabajo
significa cualquier cosa que Ud. considere que hace regularmente.Estoy
trabajando actualmente:Si es "Sí", responda las preguntas 7 y 8Si es
"NO", sólo responda la pregunta 8.7. "SI"Durante las últimas dos
semanas: Totalmente de acuerdo (1), Muy de acuerdo (2), Generalmente de
acuerdo (3), Generalmente en desacuerdo (4), Muy en desacuerdo (5),
Totalmente en desacuerdo (6).a) Me sentí entusiasmado acerca de mi
trabajo.b) No hice m¡ trabajo cuidadosamente ni con la precisión
habitual.c) Me sentí cansado o somnoliento en el trabajo.d) No me sentí
talentoso o hábil en el trabajo como siempre. e) No he tenido problemas
en concentrarme en el trabajo.f) He estado capacitado para mantenerme a
la altura de mi trabajo.8. "NO"Durante las últimas dos semanasa) He
trabajado en derredor de la casa sólo por períodos cortos de tiempo y he
tenido que descansar a menudo.b) He tenido dificultad en hacer tareas
que involucren pensamiento y concentración.c) No logro realizar las
tareas hogareñas.d) Yo estaba capacitado para mantenerme a la altura
(lidiar) con las tareas hogareñas.e) No me molesta hacer las tareas
hogareñas.9. Interacción socialLos siguientes ítemes describen cómo Ud.
ha actuado las últimas dos semanas. Por favor lea cada ítem, y luego
marque con un círculo uno de los números en cada línea para indicar el
grado de acuerdo con la descripción del ítem. Algunos ítems pueden
parecer iguales a otros, pero cada uno es diferente y puede ser
calificado por sí solo:a) He mostrado menos interés en los problemas de
otras personas, por ejemplo, no he escuchado cuando me contaban sus
problemas, no ofrecí ayuda.b) Actué de manera irritable hacia los que me
rodean, por ejemplo, respondí de manera violenta, me burlé de la gente,
critiqué frecuentemente a los demás.c) He demostrado menos afecto.d) He
reclamado constantemente, por ejemplo, insistiendo a otros en hacer
cosas por mí, diciéndoles cómo hacer las cosas.e) He actuado de manera
desagradable con miembros de mi familia, por ejemplo, actué con maldad,
he sido obstinado.f) He puesto menos atención en mi familia y/o
amigos.g) No he actuado como solía hacer cuidando a mi familia y/o
amigos.h) No me he divertido con mi familia y/o amigos como solía
divertirme.10. Qué tan satisfecho está Ud. con su vida en su
totalidad(marque un n°)Completamente satisfecho (1), Muy satisfecho (2),
Satisfecho (3), Neutro(4), Insatisfecho (5), Muy insatisfecho (6),
Completamente insatisfecho (7).1-25. Psiconeurobiología clínica de los
trastornos de ansiedadLa Región de Trauma Cerebral formada por la
amígdala, el locus coeruleus y el eje HPA, activada de forma crónica por
el estrés, procesa las señales de manera tan veloz, que sus acciones se
independizan del control que ejercía la corteza frontal. Recientemente
se han descubierto centros y circuitos especializados en la
psiconeurobiología de la ansiedad que han cambiado el concepto de
procesamiento. Este término integra mecanismos de la percepción, en
diferentes centros neuroanatómicos, que forman circuitos, que
relacionados, a través de una red interneuronal, pueden organizar
respuestas en relación con el medio. La evolución de la especie, además
de producir la especialización en diferentes centros (por ejemplo, la
corteza rinal y el bulbo olfatorio evolucionaron, en un sentido
anatómico, dando lugar a la aparición de la corteza frontal
inteligente), logró que el funcionamiento del cerebro esté determinado
por diferentes sub-sistemas integrados con un alto grado de
diferenciación y autonomía. Estos conceptos de autonomía e independencia
funcional de las diferentes unidades o circuitos cerebrales
revolucionaron el modo de comprender el comportamiento humano. Los
trastornos de la ansiedad, las reacciones de alarma, la formación de la
emoción producida por un estímulo medio ambiental y el trastorno por
estrés postraumático (Postraumatic Stress Disorder, PTSD), pueden ser en
la actualidad estudiados de acuerdo a las nuevas formulaciones de estos
sistemas. La amígdala (del griego almendra), es un centro de alta
especialización en lo que respecta al procesamiento de las emociones y
las reacciones de alarma. Por ejemplo la formación de las lágrimas
depende de la interconexión de la amígdala con el cíngulo. Las mismas se
producen por un estímulo emocional ocasionado por el medio ambiente, en
un recuerdo almacenado en una proteína, que depende de un microcircuito
de alta especialización (emoción-reacción-respuesta), en este
microsistema de la amígdala con el cíngulo. Si se extirpa o se destruye
este microsistema no habría posibilidad de la producción de lágrimas.
El sistema gabaérgico está relacionado directamente con la ansiedad. Se
encuentran neuronas gabaérgicas en el bulbo olfatorio, el cerebelo, la
corteza piriforme, el tubérculo cuadrigémino superior, el globus
pallidus, el hipocampo, el hipotálamo, la protuberancia, el locus niger y
los cuerpos estriados. Las acciones gabaérgicas sobre este sistema, a
nivel farmacológico son desarrolladas en los capítulos 4 y 8, aquí se
hará referencia al concepto del sistema o unidades conocido como "Región
del Trauma Cerebral" (Brain Trauma Center, BTC). En los trastornos de
ansiedad interactúan diferentes estructuras como son el cerebro límbico,
el hipotálamo anterior y posterior, el locus coeruleus, la formación
reticular, la corteza piriforme y las glándulas suprarrenales. La
hormona liberadora de corticotrofina (CRH), va a producir sus acciones
farmacológicas en todas estas zonas, conocidas como BTC. (ver cap, 2,
2-2) El CRH, está compuesto por 41 aminoácidos, se forma en las neurona
peptidérgicas del núcleo paraventricularis del hipotálamo y es el
factor específico de activación de la ansiedad (ver cap. 2). La
hipótesis clásica, aun hoy vigente, relaciona a la ansiedad con la
arginina, la vasopresina, la ocitocina, la adenosina, el cortisol y el
CRH. Sin embargo, en la actualidad, hay que integrar a la misma los
efectos metabólicos que produce el CRH sobre todas estas formaciones
cerebrales. Se pudo comprobar, que el estrés o los factores de
desestabilización iniciales, en los trastornos por ansiedad y por estrés
postraumático, es el complejo formado por el CRH-interleuquina y por el
CRH-cortisol, respectivamente. Estos trastornos se desencadenan, cuando
el CRH -sintetizado en el núcleo paraventricularis-, activa
farmacológicamente la ACTH y la "región del trauma cerebral" (BTC). En
el primer caso, el CRF actúa sobre la adenilciclasa, que genera
reacciones sobre la arginina, la vasopresina, la ocitocina y los
glucocorticoides; y en el segundo, por la estimulación patológica
persistente sobre el BTC.El centro de trauma cerebral está integrado por
tres zonas:1) el eje hipotálamo-hipofiso-suprarrenal,2) la amígdala,
y3) el locus coeruleus. Esta zona actúa, desde el punto de vista
práctico, como un sistema cerrado que, recibe, reconoce, resuelve,
procesa y almacena, en forma casi autónoma, los estímulos de carácter
emocional. Tiene múltiples vías de conexión, pero las más importantes
son a través del cíngulo y del septo, con el área cortico-subcortical y,
por medio de la amígdala, con el locus coeruleus, la estria terminalis,
etc. Luego de reconocer el estímulo estresógeno, por medio de una
verdadera "network" o red intersistémica se activarán sistemas
defensivos de adaptación. La CRH y los glucorticoides originados tratan
de "adaptarse" a la nueva situación, produciendo fenómenos inhibitorios
(reducción del los linfocitos, de la reacción antígeno-anticuerpo) .
Pero cuando el sistema de afrontamiento o "coping", no es el adecuado se
generará una retroalimentación o "feedback positivo o desinhibitorio",
que dará origen a un sistema de señales ajeno a la conciencia
(corteza-subcorteza cerebral) con aumento de la descarga noradrenérgica,
que producirán diversos trastornos (pánico, ansiedad generalizada,
etc), como respuesta al estrés. La importancia del descubrimiento de
esta región BTC, se debe a su capacidad en resolver y procesar los
estímulos emocionales a una elevadísima velocidad intraxónica, casi con
la absoluta prescindencia de las áreas corticales. La velocidad de
interconexión de la red neuronal dentro de este triángulo BTC, es muy
superior a la que posee esta región con las áreas frontales. Éste sería
el modelo de las respuestas conductuales impulsivas y explosivas, que se
pueden organizar y pasar a la acción, sin que medie un proceso de
restricción o represión formal, a cargo de las áreas más conscientes o
frontales. De esta forma la acción de este centro de trauma cerebral,
podría interpretarse como parcialmente autónoma. Es decir, que cuando
llega al BTC la información desde los centros superiores (áreas
frontales), para efectuar una orden represiva, la respuesta formalizada
por el BTC, ya se expidió.
Los tratamientos psicofarmacológicos y psicoterapéuticos actuales (por ejemplo, la psicoterapia cognitiva),
estarían dirigidos a permitir respuestas, con censura racional previa,
tratando de lograr el "desaceleramiento" de la velocidad intraxónica de
este área. Muchos pacientes con caracteres violentos, impulsivos o
explosivos relatan que frente a un estímulo llegan a reaccionar en forma
automática, no pudiendo impedir, aunque lo piensen, su acción motriz.
Las funciones de la "Región del Trauma Cerebral" se caracterizan por
tener autonomía, automatismo y capacidad de almacenar la memoria
emocional. El CRH está directamente asociado con la conservación de la
vida y sus acciones estimulantes son necesarias para la subsistencia.
Por lo tanto, no se podría afirmar que su acción es negativa sino que la
estimulación del CRH sobre la BTC es la patológica. En el individuo
normal, frente a un estímulo, el CRH recorre un camino que empieza en el
núcleo supraventricularis y continúa en el hipotálamo anterior,
posterior, amígdala y locus coeruleus, siendo este proceso reversible,
ya que presenta un "feedback" inhibitorio propio. En cambio en los
pacientes con trastornos de ansiedad (generalizada y crónica) el CRH se
trasloca y provoca una estimulación permanente o semipermanente sobre la
amígdala y locus coeruleus, generando una neurovulnerabilidad celular
con su consecuencia a nivel psiconeurobiológico. Esta traslocación, que
significa que el CRH no se puede autoinhibir y se queda "estimulando
equivocadamente" la amígdala y el locus coeruleus, genera diferentes
estados patológicos:1 ) Estado de alarma automática (Self alarm).2)
Activación espontánea de tipo "kindling", con características de
propagación y vulnerabilidad [acciones sobre hormonas de crecimiento
(GH), tirotrófica (TSH), corticotrofina (ACTH), etc.]3) Fenómeno de
aturdimiento (High noice state). Estado fácilmente reconocible por los
sujetos ansiosos, en el que se percibe un sensación de pre-desborde,
definido como un "ruido interno", que no permite la ejecución de
respuestas adecuadas con el medio ambiente.Si bien los procesos
neurobiológicos en la ansiedad crónica y en el trastorno por estrés
postraumático (PTSD) son similares, hay diferencias en los factores de
desestabilización, tanto anatómica como químicamente:a) en la ansiedad
crónica, la zona desde la cual se produce la descarga que inicia la
cascada es el núcleo paraventricularis del hipotálamo y el
neurotransmisor es la CRH;b) en el PTSD la descarga inicial se produce
en el hipocampo y los neurotransmisión involucrada es el sistema
glutamatérgico, en acción combinada con el calcio. En el estrés agudo,
pero transitorio, los estudios realizados sobre la aplysia marina y
luego comprobado en humanos, demuestran que se produce una
neuromodulación de los neurotransmisores (regulación ascendente o
descendente, "up o down regulation") sobre la afinidad (Kd) y sobre la
densidad de sitios de recepción (Bmax). La recomendación terapéutica
aquí, sería el uso de fármacos a corto plazo (por ejemplo
benzodiacepinas que no sobrepasen las ocho semanas de tratamiento). En
el estrés crónico y en el PTSD los cambios son estructurales y están
directamente asociados a la alteración de la expresión genética del
núcleo. Es por ello que el tiempo de medicación del PTSD debe ser
prolongado, ya que la acción del fármaco actuará, siempre e
indefectiblemente en largos plazos, ya que lo que se intenta es la
corrección de la disfuncionalidad de la alteración genética producida.
La tomografía por emisión de fotón único (SPECT) revela un aumento del
flujo cerebral frontal, en la estimulación estresante aguda transitoria.
En cambio, en el estrés crónico o en el paciente con PTSD, se observa
un hipoflujo frontal, en general, bilateral. La depresión que
frecuentemente se asocia al PTSD, se debe entre otros factores a la
disregulación metabólica del sistema noradrenérgico y dopaminérgico.
Estos sujetos, desde un punto de vista psicobiológico, se comportan en
forma similar a los adictos a la cocaína: aprenden a funcionar con una
alta descarga de noradrenalina y dopamina. En los veteranos de guerra
que presentaron PTSD, asociado a depresión, pudo observarse que el
puntaje de la escala de Hamilton se encuentra disminuido, cuando éstos
regresan a la cercanía de un campo de combate. Se infiere al respecto,
que la descarga de glutamato-calcio vuelve a ser hiperfunción ante,
devolviéndole al sujeto su nivel de hiperactivación, producto del estrés
de combate.1-26. Psiconeurobiología Clínica de las conductas
violento-impulsivas y su relación con el colesterolEl colesterol
interviene en los procesos de fluidez de membrana y tiene receptores
intracitoplasmáticos rápidos. Su descenso en individuos
hipercolesterolémicos puede desencadenar episodios de
impulsividad.Aspectos clínicos del colesterol En la actualidad, existe
un consenso científico respecto de los beneficios de la reducción del
colesterol, para disminuir el riesgo de enfermedad cardiovascular. Se
insiste fundamentalmente en la disminución de las lipoproteínas de baja
densidad (LDL). La recomendación de la Asociación Médica Americana es la
de lograr un colesterol total por debajo de 180 mg/ dl, una fracción
LDL por debajo de 100 mg/dl y una fracción lipoproteica de alta densidad
(HDL) por encima de 40 mg/dl, mientras que la ecuación de riesgo debe
estar por debajo de 4.5. Los beneficios reportados por la reducción del
colesterol se traducen, epidemiológica y estadísticamente, en una
disminución de la mortalidad por factores cardiovasculares. Sin embargo,
se ha encontrado, que si bien la reducción del colesterol disminuye la
muerte por factores vasculares, no ocurre lo mismo con el porcentaje de
muertes totales: disminuye el riesgo de mortalidad vascular pero
aumentarán otros factores de mortalidad. Cuando se investigó cuáles
serían los factores de mortalidad que aumentarían en los pacientes con
reducción del colesterol, se encontró que en este grupo se producía un
aumento de las muertes por cáncer, accidentes violentos, suicidios y en
la tasa de agresividad. El estudio de Golier que toma una población de
700.000 sujetos con un seguimiento de 12 años, reveló en la población
con bajos niveles de colesterol, un aumento de la impulsividad suicida.
Otros investigadores llegan a las siguientes conclusiones:1) La media
del grupo sin riesgo de suicidio es de 4.78-6.21 n/mol/mI, mientras que
la del grupo con alto riesgo es menor a 4.5 n/mol/l.2) A mayor velocidad
de descenso del colesterol, mayor riesgo suicida.3) Se propone que,
como factor de bioseguridad, la velocidad de descenso no debería ser
superior a 0.13 n/mol/1 por año, a diferencia de otros estudios, que
proponen rapidez en los descensos para disminuir la mortalidad vascular.
4) En poblaciones psiquiátricas el grupo con colesterol alto o normal
(7.55 n/mol/1) tenía una menor tasa de reinternaciones que el grupo con
colesterol bajo (4.55 n/mol/1). (Engelberg, 1992) Así, el descenso del
colesterol se lo relaciona con el empeoramiento del ánimo, con el
aumento de la violencia, con el suicidio consumado, con las muertes
violentas (accidentes o crímenes) y con el aumento de los accidentes
cerebrovasculares de tipo hemorrágico. Recientemente se describió la
presencia de un tono celular dependiente de los niveles de colesterol.
Este tono estaría relacionado con la capacidad de respuesta celular.
Sería lícito compararlo con el tono muscular, (que se define como un
estado de semicontracción permanente del músculo). El tono celular
marcaría la respuesta instantánea de la acción neuronal. Este "tono"
estaría controlado por la corteza frontal media estriatal ("medial
estriatal frontal cortex, MEF), por las neuronas Ca piramidales, la
serotonina y el colesterol. El grupo de sujetos introvertidos no
violentos presenta tono celular bajo, colesterol y pool serotoninérgico
normal o aumentado con inhibición del sistema MEF. En cambio, el grupo
extrovertido con hipertono neural, de características violentas,
presenta disminución del colesterol y del pool de serotonina. Este
último grupo es conocido en EE.UU. como "easy going». Estos sujetos
responden a un psicotipo de sujetos irritables, se enojan, pasan al acto
rápidamente y son consumidores de sustancias adictivas,
fundamentalmente de bebidas alcohólicas. El consumo de alcohol produce
hipoglucemia y descenso del colesterol. Al estimular la insulina
disminuye la transformación del LDL en el hígado, por acción de la
inhibición de una lipasa proteica. Se estimulan de esta forma, y por vía
indirecta las conductas agresivas. También se halló bajos niveles de
colesterol en sujetos encarcelados, en familiares de los mismos y en
personalidades de tipo asocial (70). Se asocia la disminución del
colesterol con otras causas de mortalidad, como son diferentes tipos de
neoplasias. En especial se hace referencia al cáncer de hígado, de
páncreas, de la zona orofaríngea y del pulmón. Se ha dejado de lado el
concepto de que el paciente oncológico debía comer para mantenerse en lo
posible con sobrepeso. Como la expectativa de vida es mucho mayor, y
algunas de las drogas usadas pueden aumentar el peso corporal se lo
tiende a mantener en dicta. Sin embargo este tipo de pacientes deben
recibir supervisión psicobiológica ya que también se ha demostrado que
pueden presentar un aumento de la ideación suicida y de la depresión.
Tanto la depresión como el suicidio fueron señalados como factores
ligados al descenso de colesterol; por tal motivo resulta conveniente
decidir la alimentación de estos pacientes en forma conjunta con el
oncólogo y el nutricionista, ya que la restricción dietaria de la
formación de colesterol podría aumentar su riesgo psiquiátrico.Aspectos
neurofarmacológicos del colesterol Es interesante considerar las
hipótesis de cómo el colesterol podría afectar el comportamiento,
aumentando el riesgo suicida y la depresión. Para que la
neurotransmisión psicofarmacológica tenga eficacia, el psicofármaco se
debe acoplar sobre la superficie de la membrana celular, para pasar al
interior de la célula. Ello depende, entre otras cosas de los lípidos y
proteínas de membrana y fundamentalmente de la fluidez de membrana
(FM):1 ) La fluidez de membrana tolera una variación microlipídica de
hasta un 10%.2) Entre otros elementos la fluidez depende del ácido
linoleico, colesterol total, LDL, VLDL, IDL y la acción de la coenzima
HMG.3) La disminución del colesterol puede variar hasta en un 30 o 40 %
la fluidez de membrana.4) Si la fluidez de membrana, varía más de un 10
%, puede transformarse funcionalmente en pavimentosa (no es permeable).
Por lo tanto del colesterol depende, en gran parte, la fluidez de
membrana y esta ultima está condicionada por la viscosidad, el
transporte, la transmisión, la velocidad intraxónica y la acción
farmacológica. Si bien el mayor sustrato para la formación de
serotonina es el triptófano, el colesterol también participa como agente
precursor. De esta forma la disminución del colesterol disminuye el
sustrato para serotonina, y su producción somatoaxónica. La disminución
del colesterol estaría implicado en el aumento de la recaptura
presináptica. De esta forma habría una relación entre colesterol,
receptor presináptico y aumento de la inhibición de liberación de
serotonina. Las bajas tasas del colesterol son homologables a un
descenso de la capacidad del organismo de generar receptores
postmembrana. Por consiguiente un descenso del colesterol tendría una
disminución de la respuesta global a los psicofármacos, por ejemplo un
efecto anti IRSS. Se pudo constatar que los efectos antiimpulsivos de
la carbamazepina, en la segunda semana de tratamiento, dependen también
del aumento de colesterol total que produce la carbamazepina. Esta
elevación de los niveles de colesterol total, se acompañan en su acción
antimpulsiva y anticonvulsiva de la activación de los receptores GABA
periféricos. Este aumento del transporte del colesterol
intramitocondrial (por acción del GABA y de la carbamazepina) convierten
el colesterol intramitocondrial en pregnenolona; que se transforma en
neuroesteroides específicos como son el 3-alfahidroxi-5-A-pregno-20-ona y
el 3-alfa-21dihidroxi-5-A-pregno-20-ona. Estos neuroesteroides
conjuntamente con el aumento del colesterol, serían los responsables de
los efectos antiagresivo y anticonvulsivo de la carbamazepina (cap. 2).
Por consiguiente los fármacos hipocolesterinizantes, como los usados en
la actualidad -potentes y rápidos en lograr el descenso del colesterol-
deberán ser utilizados con precaución en los pacientes que presenten
historia de riesgo suicida, impulsividad y/o violencia (35). En un
estudio que hemos realizado en 30 pacientes sobre las conductas
violento-impulsivas y su relación con el colesterol, sólo un 33 %
presentó niveles normales o altos de colesterol siendo en su mayoría
mujeres. Por ello es aconsejable que el descenso de los niveles de
colesterol se realice bajo vigilancia médica en:1) Pacientes depresivos,
con riesgo suicida y en esquizofrenia de tipo II dado su
hipocoloesterolemia.2) Pacientes hipocolesterinémicos, medicados con
clozapina por la posibilidad de la disminución de su actividad
terapéutica, ya que podría la clozapina no fijarse, al disminuir la
cantidad de receptores específicos a la serotonina.3) Pacientes con
psicosis y agitación psicomotriz, ya que se observó que tanto ellos,
como sus familias, registran antecedentes con elevación del colesterol,
prolactina y viscosidad de membrana.4) Pacientes violentos bajo
tratamiento con carbamazepina, por la capacidadde la misma de reducir el
colesterol total.1-27.
Glosario de términos y abreviaturas en psiconeurobiologíaLa
mayoría de los términos son originarios del inglés, se expresan en
forma original, única forma de respetar su sentido. En general la
nomenclatura científica nóvel, si bien admite traducción, aparece en
castellano, luego de un período de uso y estudio.Actividad N-metilante
La actividad metilante en sangre total (actividad N-metiltransferasa,
ANMT) es un procedimiento de utilidad para determinar su incremento. Un
aumento puede indicar alta vulnerabilidad clínica en comparación con
pacientes que no la poseen. Hemos observado en pacientes esquizofrénicos
y borderlines que dicho aumento se asocia, ante situaciones
estresantes, a recrudecimiento de la patología psicótica (inclusive la
aparición de actividad alucinolítica y delirante de comienzo
abrupto).Adenilciclasa Enzima capaz de catalizar la formación del AMP
cíclico. El AMP cíclico es uno de los segundos mensajeros más
importantes y tiene la capacidad de hacer reaccionar el complejo de
proteinoquinasas. Este proceso de activación se puede dar en múltiples
lugares en lo que respecta a la información biomolecular (factores de
transcripción, enzimas, receptores proteicos, información nuclear,
etc).Agonista Es la estimulación de un receptor por un ligando. Luego
de esta acción continúan una serie de reacciones, que comienza con la
activación de la proteína G, la unidad catalítica y los segundos
mensajeros.Agonista inverso Provoca la acción opuesta al agonista. No
bloquea al agonista desde la apertura del canal, como lo hace un
antagonista. Sin embargo la más clara diferencia con un antagonista es
que el agonista inverso nunca abre los canales iónicos sino, por el
contrario, produce su cierre. Por otra parte un antagonista puede actuar
sobre un agonista inverso, tal cual lo hace sobre un agonista.Agonista
parcial Ejerce un efecto similar al agonista completo, pero su acción
sobre el receptor es más débil. El agonista parcial también es bloqueado
por los antagonistas, de la misma forma que un agonista inverso también
puede ser parcial.Antagonista Es el bloqueo de la acción de todo tipo
de agonistas. Por sí mismo un antagonista no tiene actividad. Es
necesaria la presencia de un agonista para que el antagonista bloquee su
acción.Apoptosis Es un programa de muerte celular, regulado
genéticamente, caracterizado por la condensación de la cromatina y la
fragmentación en varios puntos del ADN por una endonucleasa. Se forman
vesículas apoptósicas celulares que finalmente son fagocitadas. En la
actualidad existe un acuerdo que, cuando se habla de apoptosis, se hace
referencia a la muerte celular como producto del proceso degenerativo de
las proteínas TAU, por factores de la modificación de la proteína
G120-macrófago, que produce fagocitación celular aberrante.BTLE El
Brief Temporal Lobe Epilepsy es una sigla para describir un síndrome
característico de pacientes que presentan pequeños signos
epileptiformes, que se propagan con una máxima intensidad, pero en una
mínima expresión de tiempo. Esto explicaría las reacciones de furia
espontánea -con una fuerte descarga de violencia-, con un rápido regreso
a la calma, que este tipo de pacientes presentan frente a un suceso
leve o moderadamente frustrante. Ocurre con mayor frecuencia en
pacientes con trastorno límite o borderline de la personalidad.BRR Es
la sigla conocida del Brain Reguard Region. Se podría decir que es el
centro cerebral de la recompensa. Es el área donde además de otros
estímulos, provocan sus efectos drogas como la cocaína, anfetaminas,
crack, etc.BTC Es la sigla conocida del Brain Trauma Center (centro de
trauma cerebral). Es un triángulo estratégico de función neuroanatómica
que regula los procesos de ansiedad crónica y del estrés postraumático.
Está formado por tres subestructuras: el eje
hipotálamo-hipófiso-adrenal, la amígdala y el locus coeruleus.Blue
print Es el anteproyecto celular contenido en el ADN. Conlleva toda la
carga genética e incluye desde las formas mínimas de vida hasta el ser
humano. Es el polo nuclear de la información celular y la modificación
del mismo podría tener efectos milagrosos o dramáticos, dependiendo si
sobre él actúa un estimulo beneficioso o uno nocivo.cis Son sitios de
ligadura que pueden ser encontrados en los genes. Los cis si bien
participan del proceso de transcripción, pueden también comportarse como
elementos represores y verificadores de la señal recibida.c-fos/c-jun
Si bien son protooncogenes, que participan en el proceso de
transcripción, también se comportan como proteínas represoras. Tienen la
propiedad de lectura del mensaje. Pueden aceptar o reprimir la
información. El c-fos y el c-jun pueden modificarse en condiciones
experimentales en animales de laboratorio sometidos a estrés crónico,
También se puede modificar en pacientes con trastornos por estrés
postraumático. Se lo llamó jun como abreviatura de junana (17 en
japonés) por ser el 17 en un grupo de 30 virus de sarcomas de aves. El
c-fos se expresa rápidamente como respuesta a los factores de
crecimiento. Codifica una fosfoproteína que funcionaría como mensajero
en el proceso de transducción. Se lo llamó así por ocupar un lugar,
luego de los osteorsarcomas llamados FBJ y FBR.Comunicación
bidireccionalCon este término se denominan dos procesos de interacción:
1) El estudio de la interrelación mente-cerebro-estímulo. Su objeto de
estudio es la repercusión de la biología en el proceso de pensamiento y
emoción por un lado, y la acción del proceso mental y del medio
ambiental sobre el estado biológico y estructural del cerebro, por el
otro. Las áreas de investigación son: apoptosis, citoarquitectura,
estratificación y reconocimiento de diferentes circuitos relacionados
con trastornos psiquiátricos. 2) El estudio de comunicación
bidireccional como el proceso de interacción entre el sistema
inmunológico y el sistema nervioso central. Este proceso es el objeto de
estudio de la psico-bio-inmuno-oncología.Cross talkSe llama así a dos
tipo de procesos:1) Al proceso de retroalimentación o feedback entre los
segundos mensajeros, el receptor y la señal primaria, también conocido
como proceso de feedback vertical.2) Al proceso de interacción
horizontal entre dos señales primarias que actúan en forma de feedback
horizontal entre diferentes señales que llegan a diferentes receptores.
Se podría decir que el cross talk es un descubrimiento reciente, que
informa acerca de la comunicación cruzada que existe entre dos señales
primarias que llegan a dos receptores diferentes. Antes se pensaba que
los caminos de comunicación eran sólo verticales en dirección de
adentro-afuera o de arriba-abajo. Hoy se conoce que existe una
comunicación de afuera hacia adentro, de abajo hacia arriba y entrecruce
de información entre las diferentes líneas del information flow. Esto
hace pensar que los receptores no funcionan aisladamente sino, por el
contrario, lo que le ocurra a un receptor afectará a su receptor
vecino.Espectro El concepto de espectro se aplica al grupo de
subtrastornos que podrían tener un deterioro neurobiológico de similar
explicación. Así, por ejemplo, si se encontrase una disfunción en un
sistema neurobiológico, se podría decir que tal disfuncionalidad no es
específica de un trastorno, sino del espectro de dicho trastorno. Un
ejemplo de esto son los estudios neurobiológicos sobre esquizofrenia,
que no se encuentran en tal o cual tipo de esquizofrenia, sino en el
espectro esquizofrénico. Otro ejemplo es el espectro obsesivo: las
investigaciones neurobiológicas sobre la disfuncionalidad del cíngulo,
podrían servir para explicar parcialmente al espectro obsesivo, y no
específicamente a un tipo especial de trastorno obsesivo.Factores de
transcripción Son proteínas complejas encargadas de activar la
secuencia del promotor del gen, para que actúe la ARN-polimerasa 11, que
inicia la transcripción del ARNm. Los factores de trascripción basales
más conocidos son el TFIID, TFIIA, TFIIB, etc. El TFFID es una proteína
presente en casi todas las células, ya que está unido a la TATA box
(TBP: TATA binding protein; y a la TAF.- TBP associated factor), que al
alterar la forma rectilínea de la cromatina del promotor y curvarla a
100' permite la duplicación, a través de la polimerasa 11 del ADN y el
comienzo de la transcripción del ARNm.Factores de crecimiento Es un
grupo de citoquinas que tienen la capacidad de estimular el crecimiento y
proliferación celular (factor de creciminto epidérmico, factor
neurotrófico cerebral (BDNF, brain derived neurotophic factor), etc.Full
blown Golpe reiterado o repetido. El concepto neurobiológico que lo
define es un microestímulo con capacidad de producir modificación de la
memoria celular, que puede ser tanto en fase aguda como crónica.HPA Con
esta sigla se conoce al eje hipotálamo-pituitario-adrenal. Es el eje
más estudiado en los desórdenes producidos por estrés. La activación de
este eje en los pacientes con vulnerabilidad psicótica, puede producir
un aumento del volumen de actividad N-metilante sobre la suprarrenal,
desencadenando procesos psicóticos.Interleuquinas Se llama así a un
conjunto de factores proteicos producidos por macrófagos y linfocitos T.
Existen diferentes tipos de interleuquinas: interleuquina I (IL-1),
dividida en dos subtipos, las tipo alfa y las tipo beta. Es producida
por macrófagos que inducen la proliferación de otro tipo de
interleuquina, llamada interleuquina 2 (IL-2). La vía de producción que
utiliza son los linfocitos. Se pueden también denominar por la sigla que
indica su acción. Así la IL-1, como otras interleuquinas, es conocida
como LAF (Factor activador de linfocitos), y está relacionada con los
procesos inflamatorios. La interleuquina 2 (IL-2) proviene de la IL-1;
para su activación es necesaria una activación de antígeno o nitrógeno.
Está relacionada con el factor de crecimiento de los linfocitos T y con
la producción de interferón. Tiene una acción antitumoral para tumores
sólidos. La interleuquina 3 (IL-3) es el factor estimulador principal
de las células madre de la médula ósea. Activa el proceso de
diferenciación celular para células eritropoiéticas, mastocitos,
granulocitos y macrófagos. A nivel neurobiológico, forman parte de lo
que se conoce como el estudio de la comunicación bidireccional. Las
acciones de las interleuquinas están asociadas a diversos factores como
son: interacciones psicofarmacológicas con antidepresivos, interacciones
neuroinmunobiológicas (vía inmunoneuropéptidos), reacciones de
inhibición en la depresión (duelo, estrés), liberación de la hormona
liberadora de corticotrofina (CRH) por activación de la interleuquina-6
(IL-6), inhibición y/o estimulación en las diferentes fases del proceso
de la esquizofrenia, relación de las interacciones psicofarmacológicas,
acción sobre factores de crecimiento tumoral o factores de necrosis
tumoral, etc.Kindling Activación de tipo espontánea (convulsiones),
producida por una descarga total, provocada, luego de reforzamientos
continuos subliminales (que no causaban convulsiones). El kindling puede
ser inhibido por los barbitúricos, las benzodiazepinas y desencadenado
por estímulos como el alcohol, la cocaína, la anfetamina, etcétera.Long
lasting sensitization, Long Term Potentiation El proceso de
sensitization, si bien puede producir cambios estructurales en los
receptores, en general está más referido a las modificaciones
cuantitativas y no a las cualitativas. El long lasting, en cambio, está
referido a factores cualitativos, en los cuales pueden actuar elementos
de transcripción [C-fos, C-jung o los activados por factores de stress o
crecimiento: (Grb 2, Ras, Raf Kinasa, " Kinasa, etc)]. En este caso ya
existen modificaciones estructurales de la expresión genética y
remodelamiento microestructural. Un ejemplo de esto sería cuando el
estrés incontrolable produce potenciación a largo plazo (Long term
potentation), sobre regiones de alarma cerebral como son el locus
coeruleus y la amígdala. En este caso se produce una consolidación de
memoria neurobiológica. También son los cambios que se producen por un
adecuado tipo de respuesta farmacológica (tipo IV Responde y Aprende,
RA).MEF Es la sigla conocida para el área medial-estriatal-frontaL Esta
área esta involucrada en los procesos de formación del tono celular.
Está regulada por las células CAI, piramidales-dopa-hipocampal. También
está relacionada con el déficit cognitivo en las esquizofrenias tipo
II.Pérdida celular Se refiere a la pérdida de la función celular
producida por el full blown. El caso típico es la pérdida de las
funciones específicas de las neuronas de diferentes áreas del cerebro en
pacientes con el trastorno por estrés postraumático.PIP2 El PIP 2 es
el fosfatidilinositol 4,5-bifosfato, presente en la membrana celular,
que es hidrolizado por una fosfolipasa C, que es el factor que inicia la
propagación y producción de segundos mensajeros: inositol
1,4,5-trifosfato (IP-3) y el diacilglicerol (DAG). Con la formación de
un grupo de ATP, se forma el fosfatidilinositol 4-fosfato, que se
origina del fosfatidil-inositol por la catalización de una
proteinoquinasa, va a generar, luego de algunos pasos intermedios, la
fosfolipasa CB.Proteína G Es una proteína de membrana subdividida en
unidades alfa, beta y gama; a su vez cada una de ellas se vuelven a
subdividir en otras subunidades. La activación de la proteína G, a
través de ligaduras de fosfatos, produce la ruptura de esta unión de las
subunidades. Su separación funcional permite que los ligandos
atraviesen la membrana celular. Pertenece a la familia de los
nucleótidos de guanina. Existen diferentes tipos de proteínas G:
activadoras e inhibidoras. Todas ellas regulan procesos de señales
intracelulares inhibiendo, estimulando u organizando la señal. Actúan en
la unidad catalítica sobre los fenómenos de fosforilación hacia los
segundos y terceros mensajeros.Proteínas represoras Es un conjunto de
proteínas y sistemas que verifican cuál es el tipo de señal recibida.
Actúan como una aduana nuclear protectora del blueprint. Estas proteínas
pueden ser engañadas por algunos estímulos nocivos.Proteinoquinasas
(PK) Son enzimas intracelulares, codificadas en los cromosomas 16, 17 y
19. Intervienen en numerosos procesos celulares: transducción y
secreción hormonal. Pueden ser activadas por señales extracelulares y
activar segundos mensajeros como son el DAG y el IP-3, movilizando los
depósitos cálcicos.Protoncogenes Son genes que codifican proteínas, que
controlan la proliferación celular. Codifican numerosas proteínas
importantes como son por ejemplo los factores de crecimiento, proteínas
nucleares que actúan como factores de transcripción (Fos, Jun), el
receptor para la hormona tiroidea, situado en el citosol, etc. Cuando
los protoncogenes se transcriben de manera aberrante se convierten en
oncogenes (muchos virus son portadores de oncogenes).Sensitization Se
refiere al aumento de la susceptibilidad de membrana y de todos los
organismos que la componen: receptores, canales iónicos, receptores
mixtos, unidades catalíticas, proteína G, proceso de fosforilación, etc.
Forma parte del proceso de neurovulnerabilidad general y es el paso
previo obligado para la vulnerabilidad de membrana. Los receptores
pueden cambiar su velocidad de transducción, su número o densidad y su
arquitectura. Es indispensable que se desarrolle el proceso de
sensitization antes del conocido long lasting sensitization. Este
proceso está relacionado con la estimulación transitoria. Es el caso del
sujeto no adicto que consume durante un tiempo no prolongado cocaína o
anfetaminas, que si bien produce una modificación de los receptores, el
escaso tiempo (el escaso full blown) no alcanza a producir long lasting
sensitization.Pruning Poda de brotes dendríticos aberrantes, que
aparece desde los primeros momentos de la vida y que evita el proceso de
sinapsis redundantes.TATA Box La TATA box es una caja de nucleótidos
de tipo adenina y timina, de allí su nombre: T-A-T-A, que se encuentran
25-35 bases abajo del sitio de transcripción y a través de los factores
de transcripción y las polimerasas 1 y 11 participan o son responsables
de la transcripción genética.Tono celular El tono celular es el estado
de una neurona en su capacidad de respuesta al medio. Se supone en la
actualidad que existe un tono celular normal o débil celular para el
sujeto no violento y un tono celular hipersensible para el sujeto con
extraversión y violencia. En la regulación del tono celular participan
la serotonina y el colesterol.
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